Les chercheurs ont r\u00e9cemment d\u00e9couvert que des anomalies g\u00e9n\u00e9tiques<\/span><\/a> sont \u00e0 l’origine de 15 % des cas graves de Covid-19. D’autres marqueurs biologiques comme les interf\u00e9rons<\/span><\/a> (voir ci-dessous) ont \u00e9t\u00e9 identifi\u00e9s comme indice pour pr\u00e9dire la s\u00e9v\u00e9rit\u00e9 de la maladie. N\u00e9anmoins, pr\u00e9dire \u00e0 l’avance si tel ou tel patient est susceptible de d\u00e9velopper des complications ou de mourir demeure hautement hypoth\u00e9tique.<\/span><\/p>\n La variation de la taille des globules rouges en dit long sur l’\u00e9tat de sant\u00e9. \u00a9 Lucas Barioulet, AFP <\/span> <\/span><\/p>\n La taille des globules rouges, un indice convaincant<\/span><\/p>\n Des chercheurs du <\/span>Massachusetts General Hospital<\/span>(MGH) et de la <\/span>Harvard Medical School<\/span> (HMS) annoncent avoir trouv\u00e9 un moyen simple et rapide de pr\u00e9dire le risque de d\u00e9c\u00e8s de la Covid-19 gr\u00e2ce \u00e0 un examen standard. \u00ab <\/span>Nous voulions trouver un moyen d’identifier le plus t\u00f4t et le plus facilement possible les patients Covid-19 qui pr\u00e9sentent le plus de risques, c’est-\u00e0-dire ceux susceptibles de devenir gravement malades […] et dont l’\u00e9tat risque d’empirer rapidement <\/span>\u00bb, explique John Higgings, professeur de biologie \u00e0 l’HMS et principal auteur de l’\u00e9tude publi\u00e9e dans la revue JAMA Network Open<\/span><\/a>.<\/span><\/p>\n Le saviez-vous ?<\/span><\/p>\n L\u2019indice de d\u00e9viation du volume \u00e9rythrocytaire (IDVE) ou coefficient de variation du volume des globules rouges (CVGR) indique la variation en pourcentage de la taille des globules rouges. Plus le sang contient des globules rouges de taille variable (gros et petits), plus la valeur de l\u2019IDVE est \u00e9lev\u00e9e (sa valeur normale se situe entre 11,5 % et 14,5 %). De fa\u00e7on g\u00e9n\u00e9rale, un IDVE \u00e9lev\u00e9 sugg\u00e8re une an\u00e9mie par carence en fer, en vitamine B12 ou encore une atteinte de la moelle osseuse (syndrome<\/span><\/p>\n 2,8 plus de chances de mourir de la Covid-19<\/span><\/p>\n Les chercheurs ont analys\u00e9 les \u00e9chantillons sanguins de 1.641 patients admis dans les h\u00f4pitaux de Boston et infect\u00e9s par le coronavirus<\/span><\/a> SARS-CoV-2 \u00e0 la recherche de biomarqueurs pertinents. Ils ont alors remarqu\u00e9 une corr\u00e9lation \u00e9tonnante. \u00ab <\/span>Nous avons \u00e9t\u00e9 surpris de constater qu’un test standard qui quantifie la variation de la taille des globules rouges<\/span><\/a> — appel\u00e9 indice de d\u00e9viation du volume<\/span><\/a> \u00e9rythrocytaire (IDVE) — \u00e9tait fortement corr\u00e9l\u00e9 avec la mortalit\u00e9 des patients, et que la corr\u00e9lation persistait lorsque l’on contr\u00f4lait d’autres facteurs de risque<\/span><\/a> identifi\u00e9s comme l’\u00e2ge du patient et certaines maladies pr\u00e9existantes <\/span>\u00bb, atteste Jonathan Carlson, coauteur de l’\u00e9tude.<\/span><\/p>\n Les patients avec un IVDE sup\u00e9rieur \u00e0 14,5 % lors de leur admission ont ainsi 2,8 fois plus de chances de mourir de la Covid-19 que les autres (31 contre 11 %). Un indice particuli\u00e8rement frappant chez les patients jeunes<\/span><\/a>, <\/span>a priori<\/span> moins \u00e0 risque. L’\u00e9tude montre \u00e9galement qu’une augmentation de l’IVDE durant l’hospitalisation est un signe d’aggravation de la maladie.<\/span><\/p>\n Une modification de la composition du sang<\/span><\/p>\n Le m\u00e9canisme d’alt\u00e9ration de l’IDVE demeure obscur. De pr\u00e9c\u00e9dentes \u00e9tudes ont montr\u00e9 que la Covid-19 entra\u00eene une modification de la composition du sang chez certains patients avec, notamment, une surproduction de plaquettes<\/span><\/a> sanguines amenant \u00e0 un hypercoagulation. L’\u00e9tude ne pr\u00e9cise pas non plus si l’IDVE \u00e9lev\u00e9 \u00e9tait pr\u00e9existant chez les patients ou si c’est le virus<\/span><\/a> qui provoque cette augmentation.<\/span><\/p>\n L’int\u00e9r\u00eat d’utiliser ce marqueur est qu’il s’agit d’un examen couramment pratiqu\u00e9 lors d\u2019analyses sanguines standard<\/span><\/a>, ne n\u00e9cessitant pas de mat\u00e9riel sp\u00e9cial ou d’investigations pouss\u00e9es. L’IDVE pourrait ainsi repr\u00e9senter un outil<\/span><\/a> efficace pour d\u00e9terminer les patients ayant le plus besoin de soins cliniques.<\/span><\/p>\n POUR EN SAVOIR PLUS<\/span><\/p>\n Une piste pour pr\u00e9dire les formes graves de la Covid-19 ?<\/span><\/p>\n Article de Julien Hernandez publi\u00e9 le 21\/07\/2020<\/span><\/p>\n Un r\u00e9cent rapport r\u00e9v\u00e8le un marqueur similaire chez les formes graves de Covid-19 : une activit\u00e9 anormale de certaines prot\u00e9ines<\/span><\/a> de la famille des cytokines<\/span><\/a>, nomm\u00e9es interf\u00e9rons. Pour autant, il est encore trop t\u00f4t pour parler de causalit\u00e9. D\u00e9tails dans cet article.<\/span><\/p>\n Un r\u00e9cent rapport<\/a><\/span> d’\u00e9quipes de l’Institut national de la science et de la recherche m\u00e9dicale (Inserm), de l’universit\u00e9 de Paris et de l’Institut Pasteur sugg\u00e8re qu’une activit\u00e9 anormale de certaines prot\u00e9ines, les interf\u00e9rons (<\/span>IFN)<\/span> de type I, pourrait \u00eatre un marqueur de pr\u00e9diction pour anticiper l’\u00e9volution de la Covid-19 vers une forme grave et traiter en cons\u00e9quence. Pour autant, ces r\u00e9sultats sont pr\u00e9liminaires et plus d’investigations sont n\u00e9cessaires.<\/span><\/p>\n Dans cette \u00e9tude, les scientifiques ont remarqu\u00e9, dans leur cohorte<\/span><\/a> qui comptait cinquante patients, que les taux d’<\/span>IFN1<\/span> \u00e9taient plus faibles chez les cas qui s’aggravaient nettement apr\u00e8s la pose d’une ventilation m\u00e9canique<\/span><\/a>. Avant de discuter plus longuement de cette observation, de savoir ce qu’elle vaut, si elle est in\u00e9dite, et ce qu’elle implique, revenons bri\u00e8vement sur les <\/span><\/p>\n Un peu d’histoire immunitaire<\/span><\/p>\n Ce sont deux scientifiques, Alick Isaacs et Jean Lindenmann qui ont d\u00e9couvert les interf\u00e9rons en 1957<\/span><\/a>. Pierre Marschall, docteur en immunologie, nous en raconte un peu plus sur cette d\u00e9couverte. \u00ab <\/span>Quelque temps avant cette d\u00e9couverte, il avait \u00e9t\u00e9 rapport\u00e9 que traiter des cellules avec un virus mort ou vivant pouvait emp\u00eacher l’infection des m\u00eames cellules par un autre virus par la suite. Le ph\u00e9nom\u00e8ne a \u00e9t\u00e9 nomm\u00e9 interf\u00e9rence<\/span><\/a> virale. Isaacs et Lindenmann travaillaient avec une membrane de poulet riche en vaisseaux sanguins (la membrane chorioallanto\u00efque), l’\u00e9quivalent du placenta<\/span><\/a> des mammif\u00e8res<\/span><\/a>. Dans l’exp\u00e9rience de leur d\u00e9couverte, ils ont mis cette membrane en pr\u00e9sence d’un virus grippal inactiv\u00e9. Ils ont r\u00e9ussi \u00e0 d\u00e9tecter un compos\u00e9 jusqu’alors inconnu, produit par les cellules de la membrane. Ils ont r\u00e9cup\u00e9r\u00e9 le milieu liquide<\/span><\/a> o\u00f9 s’\u00e9taient diffus\u00e9s ces nouveaux compos\u00e9s et y ont ajout\u00e9 une nouvelle membrane et un virus grippal vivant, pr\u00eat \u00e0 infecter des cellules. Mais voil\u00e0, en pr\u00e9sence de ces mol\u00e9cules<\/span><\/a>in\u00e9dites, le virus ne put efficacement infecter les cellules et s’y multiplier. Leur conclusion \u00e9tait donc que, gr\u00e2ce au virus intactiv\u00e9, la membrane de l’exp\u00e9rience initiale avait produit un compos\u00e9 qui a interf\u00e9r\u00e9 avec le cycle du virus. D’o\u00f9 le nom : interf\u00e9ron ! \u00bb<\/span><\/p>\n Il y a donc plus d’un demi-si\u00e8cle que nous connaissons les <\/span>IFN<\/span>. N\u00e9anmoins, avons-nous perc\u00e9 tous leurs secrets ? \u00ab <\/span>Loin de l\u00e0 \u00bb, <\/span>nous lance Pierre Marschall. Il poursuit : \u00ab <\/span>l’\u00e9tude des IFN se poursuit encore aujourd’hui. Ils font encore l’objet d’essais cliniques<\/span><\/a>pour certaines pathologies<\/span><\/a>, mais la recherche fondamentale travaille encore dessus pour comprendre au mieux comment ils sont r\u00e9gul\u00e9s et les m\u00e9canismes sur lesquels ils agissent \u00bb.<\/span><\/p>\n Nous sommes loin d’avoir perc\u00e9 tous les secrets des interf\u00e9rons. \u00a9 Sebastian Kaulitziki, Fotolia<\/span> <\/span><\/p>\n Qu’est-ce qu’un interf\u00e9ron ?<\/span><\/p>\n Nous venons de le voir, un <\/span>IFN<\/span> est un compos\u00e9 qui permet d’induire une interf\u00e9rence. Mais par qui est-il produit exactement ? Et sert-il seulement \u00e0 interf\u00e9rer entre nos cellules et les virus ? \u00ab <\/span>Les IFN pourraient \u00eatre compar\u00e9s \u00e0 des SMS<\/span><\/a> mol\u00e9culaires. Ils peuvent \u00eatre envoy\u00e9s par diff\u00e9rentes cellules de notre organisme, y compris nos cellules immunitaires. Leur r\u00f4le majeur, c’est de permettre aux cellules de communiquer entre elles ou avec elle-m\u00eame, pour informer d’un danger \u00bb, <\/span>explique Pierre Marschall. <\/span><\/p>\n Il faut donc comprendre que l’<\/span>IFN<\/span> n’est pas le compos\u00e9 qui interf\u00e8re mais bien qui permet les interf\u00e9rences. En effet, c’est lui qui va faire passer un message d’alerte. \u00ab <\/span>Lorsque nos cellules d\u00e9tectent un danger, comme un virus, elles produisent des IFN qui avertissent leurs voisines qu’il se passe quelque chose d’anormal. Un syst\u00e8me de d\u00e9fense se met en place et donne lieu au m\u00e9canisme d’interf\u00e9rence d\u00e9crit par Isaacs et Lindenmann en 1957. Mais ce n’est pas tout. Les IFN exercent aussi un r\u00f4le complexe en r\u00e9gulant le syst\u00e8me immunitaire<\/span><\/a>. Ils sont essentiels pour maintenir un \u00e9quilibre minutieux entre une r\u00e9ponse efficace pour \u00e9liminer le danger et une r\u00e9ponse suffisamment mod\u00e9r\u00e9e pour ne pas engendrer trop de d\u00e9g\u00e2ts dans l’organisme \u00bb, <\/span>d\u00e9taille Pierre Marschall.<\/span><\/p>\n Comment fonctionne cette machinerie complexe ? <\/span><\/p>\n Tout cela a l’air<\/span><\/a> extr\u00eamement simple. Pourtant, le fonctionnement de notre immunit\u00e9<\/span><\/a> est loin de l’\u00eatre. Mais, tentons une m\u00e9taphore pour y voir plus clair. Imaginons que notre organisme est une base militaire et que les personnes qui s’y trouvent sont nos cellules. Si celle-ci se fait attaquer, elle saura d\u00e9celer des signaux pour identifier qui est son agresseur (un groupe terroriste, des ren\u00e9gats, l’arm\u00e9e d’un autre \u00c9tat, etc.). Eh bien, nos cellules savent faire la m\u00eame chose. \u00ab <\/span>Nos cellules sont \u00e9quip\u00e9es de d\u00e9tecteurs de microbes<\/span><\/a>, appel\u00e9s \u00ab\u00a0r\u00e9cepteurs de d\u00e9tection de motifs\u00a0\u00bb (PRR, en anglais). Le sens de motif, ici, c’est un \u00e9l\u00e9ment qui permet de d\u00e9terminer qu’on a affaire \u00e0 un microbe \u00bb, <\/span>pr\u00e9cise<\/span> <\/span>Pierre Marschall. <\/span><\/p>\n Imaginons qu’un assaillant manipulateur tente d’attaquer notre base militaire. Il va enfiler un uniforme similaire pour que les autres pensent qu’il est dans notre camp. Et pour accro\u00eetre sa puissance de frappe, il va tenter de rallier d’autres militaires \u00e0 sa cause pour faire tomber la base. La strat\u00e9gie est redoutable. Mais la base militaire n’est pas dupe. Elle d\u00e9tectera des agissements anormaux de la part de l’assaillant. D\u00e8s lors, elle mettra en place un syst\u00e8me de d\u00e9fense, dans le doute, pour emp\u00eacher la mutinerie. Dans le cas de notre corps, l’assaillant, c’est le virus. \u00ab <\/span>Au sein de nos cellules, notre ADN<\/span><\/a> est strictement confin\u00e9 dans le noyau. Il existe donc des PRR pr\u00e9sents \u00e0 l’ext\u00e9rieur du noyau et qui s’activent s’ils d\u00e9tectent de l’ADN : il s’agit possiblement d’un virus qui essaie d’infecter la cellule en y injectant de l’ADN. Une fois que la cellule a d\u00e9tect\u00e9, <\/span>via<\/span> divers m\u00e9canismes, qu’elle est attaqu\u00e9e par un virus, elle va alors commencer \u00e0 produire des IFN \u00bb, <\/span>souligne Pierre Marschall.<\/span><\/p>\n Mais, au sein d’une arm\u00e9e, m\u00eame dans une sous-unit\u00e9<\/span><\/a>, tous les agents n’ont pas le m\u00eame r\u00f4le. Il en va de m\u00eame pour les alarmes <\/span>IFN<\/span>. \u00ab <\/span>On distingue trois familles d’IFN : de type I, type II et de type III. Ils sont classifi\u00e9s, comme on peut le constater, en fonction du r\u00e9cepteur (alpha et b\u00eata<\/span><\/a> pour le type I, gamma pour le type II et lambda pour le type III) sur lequel ils vont agir \u00e0 la surface des cellules. Et oui, les immunologistes et le grec, c’est une longue histoire d’amour… \u00bb, <\/span>confie Pierre Marschall.<\/span><\/p>\n Lorsqu’une attaque se produit, le but premier, c’est de pr\u00e9venir tout le monde. D\u00e8s lors, un agent de votre sous-unit\u00e9 sera charg\u00e9 de pr\u00e9venir les unit\u00e9s voisines, et ainsi de suite jusqu’\u00e0 ce que tout le monde soit au courant qu’une attaque est en cours. La s\u00e9cr\u00e9tion<\/span><\/a>d’<\/span>IFN<\/span> par nos cellules, c’est un peu la m\u00eame chose. C’est ce qu’on appelle un r\u00e9trocontr\u00f4le positif, comme nous l’explique Pierre Marschall : <\/span>\u00ab Les cellules ont constamment le mat\u00e9riel n\u00e9cessaire pour rapidement produire une premi\u00e8re vague<\/span><\/a> d’IFN lorsqu’un virus attaque. Cette premi\u00e8re vague, qui arrive en quelques heures, va agir sur les cellules productrices elles-m\u00eames et augmenter encore la production d’IFN de type I et II. Ceci fait que, lors d’une infection, nos cellules sont capables de rapidement produire ce signal d’alarme. Et elles le font suffisamment fort pour bien alerter tout le monde aux alentours. Voici donc les cellules pr\u00e9venues : un microbe arrive… \u00bb. <\/span><\/p>\n <\/span><\/p>\n Nos agents vont alors d\u00e9ployer des d\u00e9fenses primaires pour \u00e9viter que la mutinerie ne prenne de l’ampleur en attendant les renforts<\/span><\/a> de la base g\u00e9n\u00e9rale. Limiter le contact entre les agents qui se sont fait laver le cerveau<\/span><\/a> par l’assaillant et les agents toujours sains et saufs et raisonner les agents h\u00e9sitants. De m\u00eame que nos cellules : \u00ab <\/span>les cellules vont donc mettre en \u0153uvre des strat\u00e9gies<\/span><\/a> qui emp\u00eachent la r\u00e9plication<\/span><\/a> du virus : limiter la transcription<\/span><\/a> d’ADN en ARN<\/span><\/a>, limiter la traduction des ARN en prot\u00e9ines et d\u00e9truire les ARN pr\u00e9sents et tenter de limiter l’assemblage des virus d\u00e9j\u00e0 en cours de r\u00e9plication dans la cellule \u00bb, <\/span>d\u00e9veloppe Pierre Marschall.<\/span><\/p>\n Et le signal d’alerte a r\u00e9sonn\u00e9 suffisamment fort pour que la base g\u00e9n\u00e9rale soit pr\u00e9venue. C’est l\u00e0 que la cavalerie d\u00e9barque avec plusieurs objectifs : identifier, tuer et, si besoin, faciliter l’arriv\u00e9e d’autres unit\u00e9s. \u00ab <\/span>Les IFN vont en m\u00eame temps activer nos cellules immunitaires dont les monocytes<\/span><\/a> qui peuvent se transformer en macrophage<\/span><\/a> et \u00ab\u00a0gober\u00a0\u00bb les virus avant de les dig\u00e9rer [tuer l’ennemi, ndlr] mais \u00e9galement g\u00e9n\u00e9rer un micro-environnement inflammatoire pour attirer plus de cellules immunitaires [faciliter l’arriv\u00e9e de renforts, ndlr]. Ces monocytes peuvent aussi se diff\u00e9rencier en cellules dendritiques. Ce sont les sentinelles de l’immunit\u00e9. Elles capturent le pathog\u00e8ne<\/span><\/a>, le d\u00e9coupent et en montrent les morceaux (l’anti-g\u00e8ne) \u00e0 d’autres cellules immunitaires pour qu’elles puissent reconna\u00eetre au mieux ce microbe et le combattre [identifier, ndlr]. C’est le d\u00e9but d’une r\u00e9ponse immunitaire adaptative<\/span><\/a> \u00bb, <\/span>r\u00e9sume Pierre Marshall.<\/span><\/p>\n Mais, l’alarme a aussi \u00e9t\u00e9 entendue par la base secr\u00e8te des agents secrets, dans le sous-sol de notre base militaire. Le temps qu’ils se pr\u00e9parent et montent au front, leur arriv\u00e9e est donc un peu plus tardive. Leurs objectifs sont clairs : contr\u00f4ler l’envahisseur mais aussi tuer les agents corrompus pour qui rien n’est plus possible afin d’\u00e9viter qu’il corrompe d’autres agents \u00e0 leur tour. Et ces agents secrets ont aussi un canal de communication sp\u00e9cial pour envoyer des armes \u00e0 leurs alli\u00e9s et, de ce fait, les rendre plus r\u00e9sistants et \u00e0 m\u00eame de combattre. Dans un langage plus scientifique cela donne ceci : \u00ab <\/span>Le r\u00e9cepteur des IFN2 (qui peuvent aussi \u00eatre des cellules dendritiques) est majoritairement produit par une cellule immunitaire appel\u00e9e \u00ab\u00a0lymphocyte tueur naturel\u00a0\u00bb (NK, selon l’abr\u00e9viation anglaise). Les NK font partie de la r\u00e9ponse immunitaire inn\u00e9e et leur sp\u00e9cialit\u00e9, c’est de faire exploser les cellules infect\u00e9es par des virus en les contraignant \u00e0 se suicider ou en leur envoyant une \u00ab\u00a0bombe\u00a0\u00bb cytotoxique<\/span><\/a> en pleine figure. Elles sont activ\u00e9es et attir\u00e9es par les IFN1. Elles arrivent donc plus tard au cours de l’infection. En plus de leur r\u00f4le actif et direct dans le contr\u00f4le de l’infection virale, les NK augmentent la r\u00e9sistance<\/span><\/a> des cellules aux virus par l’interm\u00e9diaire de l’IFN2 qui peut faciliter l’arriv\u00e9e de nouvelles cellules immunitaires en dilatant les vaisseaux sanguins, rendre l’environnement plus difficile \u00e0 vivre pour les virus en demandant aux macrophages de fabriquer des produits toxiques qui vont d\u00e9truire les microbes. Enfin, les NK potentialisent la r\u00e9ponse immunitaire adaptative antivirale, notamment en agissant sur les cellules dendritiques \u00bb, <\/span>indique<\/span><\/p>\n Malheureusement, notre syst\u00e8me n’est pas sans faille<\/span><\/a>. Si l’alarme particuli\u00e8re d\u00e9clench\u00e9e qui maximise l’efficacit\u00e9 de la riposte se prolonge trop longtemps, elle peut conduire \u00e0 un arr\u00eat de la riposte<\/span><\/a>. Cet effet secondaire est tr\u00e8s utile pour que les unit\u00e9s ne fassent pas subir trop de d\u00e9g\u00e2ts inutiles \u00e0 la base militaire. Mais il peut aussi \u00eatre fatal si les agresseurs n’ont pas \u00e9t\u00e9 totalement neutralis\u00e9s. \u00ab <\/span>Les <\/span>IFN1<\/span> peuvent \u00e9galement inhiber la fonction des cellules immunitaires. En fait, ils promeuvent la r\u00e9ponse anti-virale au d\u00e9part, mais leur production chronique va conduire \u00e0 l’inhibition<\/span><\/a> de cette m\u00eame r\u00e9ponse. Les cellules immunitaires vont alors moins \u00eatre attir\u00e9es sur le site d’infection et celles, qui y sont d\u00e9j\u00e0, auront plus tendance \u00e0 mourir car la stimulation<\/span><\/a> chronique par les <\/span>IFN<\/span> augmentera l’expression des r\u00e9cepteurs de mort, voire \u00e0 simplement inhiber la r\u00e9ponse immunitaire en produisant des messagers mol\u00e9culaires anti-inflammatoires<\/span><\/a>. Cet effet paradoxal des <\/span>IFN1<\/span> peut \u00eatre salutaire : une r\u00e9ponse rapide et intense permet un contr\u00f4le de l’infection, tout en guidant la r\u00e9ponse du syst\u00e8me immunitaire afin qu’elle soit la plus efficace possible. \u00c0 plus long terme, en bloquant la r\u00e9ponse immunitaire, ils peuvent permettre de limiter les d\u00e9g\u00e2ts caus\u00e9s par l’inflammation<\/span><\/a> au tissu environnant. Le probl\u00e8me \u00e9tant que si le pathog\u00e8ne n’est pas efficacement \u00ab\u00a0nettoy\u00e9\u00a0\u00bb avant que cette phase d’inhibition n’arrive, il risque de rebondir et le cycle infectieux de repartir \u00e0 la hausse \u00bb, <\/span>conclut Pierre Marshall.<\/span><\/p>\n Chez la souris, une production d’interf\u00e9ron rapide et importante se traduit par une pathologie mod\u00e9r\u00e9e tandis qu’une production lente et chronique conduit \u00e0 une forme s\u00e9v\u00e8re de la maladie. \u00a9 Park, Annsea, and Akiko Iwasaki. \u00ab <\/span>Type I and Type III Interferons\u2013Induction, Signaling, Evasion, and Application to Combat COVID-19 \u00bb, Cell Host & Microbe (2020)<\/span><\/span><\/p>\n
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