La découverte de l’UCLA ouvre une voie vers la découverte de traitements plus efficaces
En ciblant une enzyme qui joue un rôle clé dans les cellules cancéreuses de la tête et du cou, les chercheurs de l’ École de médecine dentaire de l’ UCLA ont pu ralentir considérablement la croissance et la propagation des tumeurs chez la souris et améliorer l’efficacité d’une immunothérapie à laquelle ces types de cancers souvent devenir résistant.
Leurs résultats, publiés en ligne dans la revue Molecular Cell, pourraient aider les chercheurs à développer des approches plus raffinées pour lutter contre les cancers épidermoïdes hautement invasifs de la tête et du cou, qui affectent principalement la bouche, le nez et la gorge.
L’immunothérapie, qui est utilisée comme traitement clinique pour divers cancers, exploite les défenses naturelles de l’organisme pour lutter contre la maladie. Pourtant, certains cancers, y compris les carcinomes épidermoïdes de la tête et du cou, ne répondent pas aussi bien à la thérapie que d’autres. Le pronostic de ces cancers de la tête et du cou est médiocre, avec un taux de mortalité élevé à cinq ans, et il existe un besoin urgent de traitements efficaces.
L’équipe de recherche de l’UCLA, dirigée par l’éminent professeur Dr Cun-Yu Wang, titulaire de la chaire de biologie buccale à l’école de dentisterie, a démontré qu’en ciblant une vulnérabilité dans le processus cellulaire de duplication et d’immunité tumorale, elles pouvaient affecter la réponse des cellules tumorales à l’immunothérapie .
L’enzyme sur laquelle ils se sont concentrés, KDM4A, est ce qu’on appelle un facteur épigénétique – une molécule qui régule l’expression des gènes, faisant taire certains gènes dans les cellules et en activant d’autres. Dans les cancers épidermoïdes de la tête et du cou, la surexpression de KDM4A favorise l’expression génique associée à la réplication et à la propagation des cellules cancéreuses.
Il est bien connu que les cellules tumorales peuvent se propager sans être détectées par le système immunitaire et, sans surveillance, peuvent métastaser vers les ganglions lymphatiques ou d’autres parties du corps. Dans ce cas, les cellules tumorales qui se développent dans la couche épithéliale qui tapisse les structures de la tête et du coupeuvent se transformer en carcinome épidermoïde de la tête et du cou lorsqu’elles ne sont pas contrôlées.
La réplication des cellules cancéreuses se produit par la propagation et l’activation anormales des voies de signalisation des cellules cancéreuses, et les chercheurs ont posé la question suivante: si nous pouvons perturber ces processus et identifier une vulnérabilité, pouvons-nous changer la réponse du corps à la lutte contre les cellules cancéreuses et sa réponse à l’extérieur immunothérapie?
«Nous savons que le gène KDM4A joue un rôle essentiel dans la réplication et la propagation des cellules cancéreuses, nous avons donc axé notre étude sur l’élimination de ce gène pour voir si nous obtiendrions une réponse opposée», a déclaré Wang, auteur correspondant de l’étude et membre de la UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Center .
En supprimant le gène KDM4A dans leurs modèles murins, les chercheurs ont constaté une diminution notable des carcinomes épidermoïdes et beaucoup moins de métastases du cancer aux ganglions lymphatiques – un précurseur de la propagation de la maladie dans tout le corps. De manière surprenante, ils ont également découvert que l’élimination du KDM4A conduisait également au recrutement et à l’activation des cellules T anti-infectieuses du corps, qui tuaient les cellules cancéreuses et stimulaient l’immunité tumorale inhérente.
Ils ont ensuite cherché à découvrir pourquoi les cellules de carcinome épidermoïde avaient une si faible réponse au traitement d’immunothérapie. Dans un autre ensemble de modèles murins, ils ont à nouveau éliminé KDM4A et introduit un blocage PD-1, qui signale aux médicaments d’immunothérapie d’attaquer les cellules cancéreuses. La combinaison de l’immunothérapie et de l’élimination de KDM4A a encore réduit la croissance du cancer épidermoïde et les métastases ganglionnaires.
Ensuite, les chercheurs ont testé si un inhibiteur à petite molécule de KDM4A pouvait améliorer l’efficacité de l’immunothérapie basée sur le blocage PD-1 d’origine. Ils ont constaté que l’inhibiteur aidait également de manière significative à éliminer les cellules souches cancéreuses, associées à une rechute du cancer.
Les résultats sont prometteurs pour le développement d’inhibiteurs plus spécifiques de KDM4A et d’immunothérapies anticancéreuses plus efficaces.
«Je suis constamment impressionné par le Dr Cun-Yu Wang et son équipe pour avoir franchi les barrières dans notre compréhension des processus cellulaires cancérigènes», a déclaré le Dr Paul Krebsbach, doyen et professeur à la faculté de médecine dentaire de l’UCLA. «Les résultats de cette étude ont des implications majeures pour le développement de thérapies anticancéreuses plus efficaces et qui sauvent des vies.»
Le travail a été soutenu par des subventions de l’Institut national de recherche dentaire et craniofaciale, qui fait partie des National Institutes of Health.
Le Dr Wang est professeur de médecine dentaire Dr. No-Hee Park à l’UCLA, professeur à la UCLA Samueli School of Engineering et membre du Eli and Edythe Broad Center of Regenerative Medicine and Stem Cell Research à l’UCLA.
Parmi les autres auteurs figurent Wuchang Zhang, Wei Liu, Lingfei Jia, Demeng Chen et le Dr Insoon Chang, tous du laboratoire de signalisation moléculaire de la UCLA School of Dentistry et des membres du Jonsson Comprehensive Cancer Center, ainsi que le Dr Michael Lake et Laurent Bentolila. , tous deux du California NanoSystems Institute de l’UCLA
