Pouvons-nous nous protéger contre le coronavirus en réécrivant nos génomes?

Masques faciaux, distanciation sociale, verrouillage: Dans le monde entier, les pays se précipitent pour arrêter la transmission du nouveau coronavirus SARS-CoV-2 et pour atténuer les effets dévastateurs de COVID-19, la maladie qu’il provoque. Bien entendu, les scientifiques ont un rôle majeur à jouer dans l’effort mondial, modélisant l’épidémie et aidant au développement de nouveaux médicaments.

Mais un groupe de scientifiques a travaillé sur un autre, une toute autre manière de faire face aux virus et de prévenir les infections – en modifiant le génome humain. Lancé en 2016, à la suite d’une réunion (quelque peu secrète) de plus de 130 scientifiques, avocats et éthiciens à la Harvard Medical School, le Human Genome Project-write (HGP-write) a pour but de synthétiser et de modifier les génomes humains et autres. Le projet – qui porte le nom du Projet du génome humain, l’effort achevé en 2003 pour séquencer ou «lire» le génome humain entier – visait à l’origine à synthétiser le génome humain complet – combinant chimiquement les éléments constitutifs de l’ADN pour créer synthétiquement ce que nous existons tous naturellement.

Plusieurs projets pilotes étaient prévus pour développer la technologie pour y parvenir, notamment la création d’une lignée cellulaire humaine résistante aux virus, la modification du génome porcin afin que les animaux puissent servir de donneurs d’organes humains et la construction de versions chromosomiques comme modèles de cancer. Au fil du temps, le prix à payer pour la synthèse d’ADN devrait baisser. Cependant, en 2018, comme le financement s’est avéré plus rare que prévu, le plan a été réduit dans un proche avenir: le premier objectif du projet serait de “ recoder ” le génome humain, afin de produire des cellules immunisées contre tout type d’infection virale. Cette immunité comprendrait les virus connus ainsi que les virus inconnus (comme le SRAS-CoV-2 avant 2020) – ou, en bref, tous les virus.

En 2018, le nom du projet avait également été réduit – en perdant le «humain» – à seulement Genome Project-write, ou GP-write. Malgré la portée réduite, l’objectif est toujours ambitieux: dans le génome humain, ainsi que dans le génome de (presque) tous les autres êtres vivants, chaque gène est écrit dans un «alphabet à quatre lettres», avec les lettres correspondant à quatre bases chimiques: l’adénine, la thymine, la guanine et la cytosine (souvent appelées A, T, G et C). Recoder signifierait changer la façon dont une cellule utilise et traduit ce code génétique, un processus qui a évolué au cours de millions d’années, dans le but de conférer une immunité virale.

  Optimiser l’alphabet de la nature

Le code génétique contient des redondances apparentes. Les gènes demandent à la cellule de choisir parmi 20 acides aminés, qui sont les éléments constitutifs des protéines. La façon dont la cellule enchaîne les acides aminés pour former une protéine fonctionnelle est déterminée par des triplets de bases, appelés codons. Le codon TCA, par exemple, représente la sérine d’acide aminé. Le TCA indique à une partie de la machinerie cellulaire, l’ARNt, de saisir la sérine et de l’ajouter à la protéine en croissance. Un autre codon, TAC, lui dit de saisir et d’ajouter de la tyrosine. TAA, d’autre part, est un codon d’arrêt, et dit à la machinerie cellulaire d’arrêter l’ajout d’acides aminés. Mais AGT signifie également sérine, tout comme un certain nombre d’autres combinaisons.

GP-write propose d’optimiser ce code. L’optimisation signifierait que, parmi tous les codons codant pour la sérine, un seul est sélectionné, par exemple le TCA. Toutes les instances de codons serine redondants, comme l’AGT, sont ensuite remplacées par un codon choisi. Cela libère les codons redondants pour prendre en charge de nouvelles fonctions. Par exemple, un codon libéré pourrait coder pour l’un des centaines d’acides aminés là-bas, plutôt que seulement les 20 que les êtres vivants enchaînent actuellement en protéines. Les organismes pourraient produire de nouvelles enzymes et d’autres protéines, contrairement à celles produites par les êtres vivants jusqu’à présent.

La réattribution des codons pourrait rendre les cellules résistantes aux virus.

Normalement, lorsqu’un virus pénètre dans une cellule, il détourne le mécanisme génétique de la cellule pour produire plus de virus, qui sont ensuite libérés dans le monde pour infecter les autres, par la toux, les éternuements et d’autres moyens. Dans la cellule recodée, la machinerie cellulaire a été commutée: l’ARNt qui saisirait la sérine en réponse au codon AGT (redondant) est supprimé et remplacé par un nouvel ARNt, celui qui saisit un acide aminé différent lorsqu’il rencontre l’AGT. Lorsqu’un virus pénètre dans une cellule recodée et tente de se reproduire via sa machinerie cellulaire, il ne peut tout simplement pas amener la cellule à produire plus de virus. Soit la cellule ne reconnaît plus l’AGT comme instruction pour la sérine, soit elle ajoute un acide aminé complètement différent en réponse à l’AGT — dans les deux cas, les protéines virales qui se forment ne sont pas fonctionnelles. Et donc l’infection s’arrête.

Est-ce que cela fonctionnerait non seulement pour des cellules individuelles, mais pour des humains entiers? Un humain recodé serait-il résistant à tous les virus, passés, présents et futurs? George Church, l’un des scientifiques à la tête de GP-write (qui, soit dit en passant, est également intéressé à ressusciter des mammouths disparus ), l’a suggéré. Dans son livre de 2012, Regenesis: Comment la biologie synthétique réinventera la nature et nous-mêmes , il écrit: «L’une des plus grandes innovations en santé humaine de tous les temps serait de nous rendre résistants aux multivirus… Nous pourrions (également) atteindre une résistance aux multivirus en changeant notre génétique code.”

En théorie, ce qui fonctionne pour une cellule pourrait, après de nouvelles étapes d’optimisation, fonctionner pour un organisme. Ainsi, lorsque GP-write a été lancé lors d’une réunion fermée aux médias et au public, des soupçons ont surgi quant aux motivations des scientifiques participants.

L’éthique du recodage

Avec l’objectif plus ciblé de produire des cellules résistantes aux infections, annoncé en 2018, la création d’humains résistants aux virus est hors de question. GP-write l’a précisé dans une « déclaration de principe » de 2019 , qui déclare que «le consortium… n’utilisera pas les technologies d’ingénierie du génome pour créer ou modifier des embryons humains».

Mais les scientifiques poursuivent en disant: «Pourtant, la création éventuelle d’une technologie d’ingénierie du génome permettrait en principe de renforcer la capacité de concevoir le génome des cellules qui sont utilisées pour créer et / ou modifier des embryons humains. Néanmoins, GP-write en tant que consortium s’est engagé dans une politique qui ne le fera pas. » La déclaration a été publiée après que la nouvelle a été annoncée que des scientifiques affiliés à GP-write voulaient créer une entreprise de création de bébés, même si elle n’était pas liée à GP-write elle-même.

L’édition du génome ne soulève pas seulement des questions sur les bébés de créateurs. Comme les bioéthiciens Gregory Kaebnick, Michael Gusmano et Thomas Murray l’ont dit dans un rapport de 2014 : «La question fondamentale pour la biologie synthétique est de savoir si la perspective même de synthétiser des organismes est intrinsèquement ou intrinsèquement problématique, qu’elle se révèle ou non bonne ou mauvais pour les gens. ” Cependant, ils soutiennent que, si la biologie synthétique est «l’altération hautement qualifiée de la nature», elle ne change pas nécessairement notre rapport à la nature, une question qui devrait être résolue par un débat public.

En 2010, après la production de la première bactérie synthétique, le président Barack Obama a demandé un rapport sur l’éthique de la biologie synthétique. Amy Gutmann, présidente de la Commission présidentielle pour l’étude des questions de bioéthique, a recommandé une approche de «vigilance prudente:» alors qu’il est possible que les connaissances sur la création d’organismes synthétiques soient utilisées à «double usage» malveillants, les risques ont été considérés comme insuffisants pour limiter l’expérimentation de la biologie synthétique. «Un processus responsable continuera d’évaluer la sûreté et la sécurité à mesure que les technologies se développeront. Il comprendra également des mécanismes pour limiter leur utilisation lorsque cela est indiqué », a écrit Gutmann dans un essai .

Le philosophe Mark Bedau fait valoir que bricoler avec les éléments constitutifs de la vie pourrait, en soi, avoir une valeur scientifique:

La nature de la vie reste l’un des mystères fondamentaux les plus profonds de notre monde. Une fois que nous aurons enfin compris comment créer des formes de vie entièrement nouvelles à partir de matériaux non vivants, nous serons en mesure de concevoir des programmes de recherche pour sonder quels types de systèmes chimiques radicalement nouveaux méritent d’être considérés comme vivants.

Cette recherche nous confronte aux fondements mêmes de la nature humaine: «La prise de conscience de la reprogrammabilité arbitraire de la vie va sans aucun doute choquer et déranger certaines personnes. … C’est-à-dire que la biologie synthétique nous pousse à reconnaître que nous aussi, nous sommes des mécanismes chimiques complexes. »

Sur les épaules des bactéries

Même si les visées de GP-write ont été légèrement réduites, son objectif est-il réalisable? Le recodage du génome humain s’appuiera sur les efforts du laboratoire de George Church pour recoder le génome de la bactérie Escherichia coli , le rendant résistant aux virus. Dans ce projet , Church et son équipe ont échangé les 321 instances du codon d’arrêt UAG, en le remplaçant par UAA, également un codon d’arrêt. Les chercheurs ont ensuite supprimé le gène qui permet à la cellule de lire le codon UAG. Rien n’a beaucoup changé pour la bactérie recodée, qui a simplement grandi plus lentement. Mais beaucoup de choses ont changé pour les envahisseurs viraux: comme prévu, ils n’étaient plus en mesure de bien se répliquer dans l’hôte recodé.

Il ne sera pas facile d’étendre cette technique de suppression et d’échange de codons au génome humain beaucoup plus long. Le remplacement d’un seul codon dans les 20 000 gènes humains nécessite des centaines de milliers de modifications de l’ADN. Une autre option, potentiellement plus facile, consiste à fabriquer le génome à partir de zéro, en additionnant lettre après lettre l’ADN, comme le projet le proposait initialement.

Ce domaine de recherche, la synthèse du génome, s’est étendu . Cela a commencé avec la première synthèse du petit génome de l’hépatite C, en 2000. À partir de là, les chercheurs ont ensuite produit le premier organisme vivant avec un génome synthétique fonctionnel , une bactérie appelée Mycoplasma mycoides JCVI-syn1.0 , en 2010 . Vint ensuite la construction de plusieurs chromosomes fortement réécrits de levure de boulangerie , Saccharomyces cerevisiae , un organisme modèle eucaryote bien-aimé, en 2014 et 2017. L’année dernière, les scientifiques ont réussi à synthétiser le génome d’ E. Coliet, dans le processus, remplacer toutes les occurrences de deux codons pour les acides aminés et un codon d’arrêt. Au lieu du code génétique habituel composé de 64 codons, la bactérie suit un nouvel ensemble de règles avec seulement 61 codons. Et les bactéries recodées sont vivantes: elles se développent plus lentement, elles sont plus longues et plus en forme de bâtonnet que les bactéries E. coli «standard» . Mais ils sont vivants.

La synthèse pourrait aller encore plus loin: les biologistes synthétiques tentent non seulement de réutiliser les codons, mais aussi d’élargir l’alphabet ADN, en ajoutant de nouvelles lettres en plus des quatre habituelles. En ajoutant une nouvelle paire de bases , les chercheurs pourraient concevoir des organismes semi-synthétiques qui construisent des protéines à partir de 172 acides aminés différents, ce qui est une extension des 20 acides aminés actuellement utilisés. D’autres cherchent à étendre le code génétique en changeant les règles de base, en utilisant des codons quadruplés , par exemple, AGGA au lieu d’AGA, pour incorporer des acides aminés contre nature.

Si l’écriture GP atteint son premier objectif, les cellules recodées peuvent d’abord être utilisées en biotechnologie. Là, des lignées cellulaires humaines sont utilisées pour atténuer les virus des vaccins. Les lignées cellulaires servent également de bancs d’essai pour développer de nouvelles thérapies. De nombreuses entreprises utilisent des microbes génétiquement modifiés pour fabriquer des médicaments ou des produits chimiques. Si un virus frappe les lignées cellulaires, une catastrophe coûteuse peut s’ensuivre.

Les virus peuvent également être dévastateurs pour l’industrie laitière, qui utilise des bactéries pour fermenter le yogourt et le fromage. L’industrie laitière doit parfois vider ses produits en cas de contamination virale. Certains organismes recodés pourraient également, selon certains, être plus « sûrs et utiles » dans de telles applications, car l’ADN libéré dans l’environnement ne peut plus être capté par des organismes naturels (non synthétiques). Bien sûr, la technique peut également être utilisée à des fins néfastes, produisant et fabriquant des virus infectieux , à l’opposé de ce que les scientifiques de GP-write se sont efforcés de réaliser.

Pour des raisons pratiques et éthiques, rendre les humains résistants aux virus devra attendre. Et le recodage du génome ne fournira probablement pas de réponse à la pandémie de coronavirus. Mais cela ouvre une perspective alléchante: que se passe-t-il si nous arrêtons de jouer avec le même livre de règles que les virus?