Tiaré Dunlap | Pour le site de l’UCLA
Des chercheurs du Eli et Edythe Broad Center of Regenerative Medicine and Stem Cell Research de l’UCLA ont reçu une subvention de 6,2 millions de dollars des National Institutes of Health pour étudier comment le virus SARS-CoV-2 cause des dommages dans tout le corps.
Le Director’s Transformative Research Award a été décerné dans le cadre du prestigieux programme High Risk, High Reward du NIH, qui soutient des approches créatives et non conventionnelles face aux défis majeurs de la recherche biomédicale et comportementale.
Ce qui rend le SRAS-CoV-2, le virus qui cause le COVID-19, si dangereux pour certaines personnes, c’est que bien qu’il s’agisse d’un virus respiratoire, il peut faire des ravages sur presque tous les organes du corps. Des études ont montré que les personnes hospitalisées avec COVID-19 et qui ont des dommages à des organes autres que leurs poumons ont un risque de décès considérablement plus élevé. Même certaines personnes qui se remettent d’un COVID-19 sévère se retrouvent avec des symptômes à long terme liés aux dommages causés à leurs autres organes.
“C’était un grand casse-tête au début de la pandémie, et reste un grand casse-tête aujourd’hui, quant à savoir pourquoi un virus respiratoire, qui affecte principalement les poumons, causerait des dommages aussi étendus dans tout le corps”, a déclaré le Dr Arjun Deb, directeur du thème de recherche en médecine cardiovasculaire de la David Geffen School of Medicine de l’UCLA. “Nous devons comprendre comment cela se produit afin de développer des traitements pour l’arrêter.”
Deb dirige l’équipe de recherche de l’UCLA, qui est également composée des professeurs Vaithilingaraja Arumugaswami, Thomas Graeber, Jake Lusis et Matteo Pellegrini. Les scientifiques s’appuieront sur leur expertise combinée en cardiologie, virologie, métabolomique, génétique, génomique et biologie computationnelle pour étudier comment le SRAS-CoV-2 affecte les tissus dans tout le corps. Pour ce faire, ils mèneront des études en utilisant un modèle murin génétiquement modifié unique de COVID-19 que Deb et Arumugaswami ont développé en 2020.
La plupart des souris utilisées dans la recherche COVID-19 doivent être modifiées pour avoir la protéine ACE2 humaine, sur laquelle le SRAS-CoV-2 s’appuie pour infecter les cellules. Mais les premières études de COVID-19 chez la souris reposaient sur des animaux qui n’avaient que la protéine ACE2 humaine dans leurs poumons. Pour mieux reproduire les cas dans lesquels COVID-19 affecte d’autres organes chez l’homme, les chercheurs ont conçu des souris pour avoir de l’ACE2 humain dans leur cœur et d’autres organes vitaux. Ils ont ensuite infecté ces animaux en injectant le SRAS-CoV-2 dans leur circulation sanguine.
“Les effets ont été surprenants”, a déclaré Arumugaswami, professeur agrégé de pharmacologie moléculaire et médicale à la faculté de médecine. « En quatre jours, les souris sont tombées très malades. En sept jours, ils avaient perdu 20 à 30 % de leur poids corporel et avaient cessé de bouger. »
Les souris présentaient une défaillance progressive des organes qui s’est poursuivie même après la disparition du virus de leur corps, reflétant les dommages à long terme chez certaines personnes atteintes de COVID-19.
Grâce à l’expertise de Pellegrini, Graeber et Lusis en génomique unicellulaire, en modélisation informatique et en métabolomique – l’étude de molécules appelées métabolites – la recherche sur des souris a conduit les scientifiques à émettre l’hypothèse que COVID-19 provoque des changements irréversibles dans le métabolisme d’un organisme, le processus par lequel les cellules créent l’énergie dont elles ont besoin pour vivre.
Grâce au financement de la nouvelle subvention, le groupe cherchera à identifier les changements génétiques, métaboliques et fonctionnels qui se sont produits dans chaque organe aux stades précoces et avancés de l’infection, et ils mettront leurs découvertes à la disposition d’autres chercheurs qui étudient comment le virus affecte les organes vitaux.
Ils prévoient également de comparer les principaux changements qu’ils observent chez les souris avec les modifications des échantillons de sang et de tissus de personnes atteintes de COVID-19 sévère. Leur objectif ultime : identifier des médicaments qui pourraient empêcher ou perturber les modifications du métabolisme des cellules, ce qui pourrait aider à réduire ou à éliminer la capacité de la maladie à endommager les organes vitaux.
“Nous soupçonnons que les changements métaboliques dans les différents organes suivront des schémas similaires”, a déclaré Graeber, professeur de pharmacologie moléculaire et médicale et directeur du centre de métabolomique de l’ UCLA. “Si cela s’avère être le cas, nous chercherons un seul médicament qui pourrait être largement applicable, quels que soient les organes touchés.”
Comment les subventions de démarrage de l’UCLA ont porté leurs fruits
Le groupe a reçu un soutien précoce essentiel pour sa recherche sous la forme de 60 000 $ de subventions de démarrage de la David Geffen School of Medicine de l’UCLA et du Broad Stem Cell Research Center Oversight COVID-19 Research Committee. Le prix était suffisant pour financer les expériences qu’ils devaient accomplir afin de postuler à des subventions plus importantes.
« Quelques mois après avoir reçu le prix UCLA, nous avons pu soumettre notre candidature au NIH », a déclaré Deb. “C’est une belle victoire pour nos efforts de collaboration et la communauté de l’UCLA, et cela montre vraiment que le financement de démarrage pour la recherche scientifique est vital.”