Qu’est-ce que l’ARN messager ? Comment fonctionne-t-il ? Quelles limites ?

En théorie, oui, répond le Pr Steve Pascolo, chercheur immunologue à l’Hôpital universitaire de Zurich (Suisse) :

“Il y a théoriquement une solution à ARNm pour chaque maladie, que ce soit sous forme de vaccins ou de thérapies. Les essais ont ainsi démarré avec des vaccins préventifs contre certaines maladies infectieuses, telles que la grippe, la bronchiolite, le cytomégalovirus, Ebola ou le VIH, qui pourraient être validés en 2022 ou 2023.

Chez BioNTech, des vaccins anticancéreux curatifs sont aussi en cours d’études, dont Parkinson, mucoviscidose, BPCO, thérapies régénératives pour réparer des organes… Il est toutefois probable que le développement de ces applications prendra un peu plus de temps.

Une barrière qui est tombée grâce au succès des vaccins contre le coronavirus qui utilisent cette approche, et à la rapidité de leur développement.”

“L’ARN messager est une arme vaccinale sûre et très efficace contre la Covid-1”, martèlent l’Académie nationale de médecine, l’Académie nationale de pharmacie et l’Académie des sciences. Dans un communiqué commun paru le 5 août 2021 (source 1), elles dénoncent les “fausses informations” qui circulent autour des vaccins élaborés à base d’ARN messager (vaccin de Pfizer/BioNTech et vaccin de Moderna) : “Émises et entretenues par une petite minorité, ces contre-vérités ne s’appuient sur aucune donnée scientifique mais leur large diffusion, surtout par les réseaux sociaux, entretient le doute et la confusion”.

Aussi, les Académies rappellent plusieurs points :

• Les scientifiques et les industriels ont élaboré et amélioré depuis plus de trente ans la technologie des plateformes à ARN messager qui s’est avérée très efficace pour la vaccination contre le SARS-CoV2. Les vaccins à ARN messager induisent une protection de plus de 90 % contre les formes symptomatiques de Covid-19 et presque totale contre les formes graves ;
• Ces vaccins sont remarquablement sûrs ; ils ont fait l’objet d’un développement pharmaceutique et d’essais cliniques réalisés selon les bonnes pratiques pour leur mise sur le marché et ont été ensuite validés dans des procédures d’urgence face à la pandémie par les autorités de santé en Europe et aux Etats-Unis ;
• Après l’injection de milliards de doses, l’efficacité vaccinale et sa sécurité ont été largement confirmées par toutes les études épidémiologiques en vie réelle et par la pharmacovigilance ;
• L’ARN messager vaccinal est dégradé rapidement après sa traduction en protéine vaccinale et, pas plus que les ARN physiologiques, ne s’intègre dans le génome humain ;
•  Les vaccins à ARN messager ont l’avantage de pouvoir être produits rapidement en grandes quantités et pourraient être facilement modifiés, si nécessaire, face à d’éventuelles mutations d’échappement portées par de nouveaux variants ;
•  Les variants du SARS-CoV-2 ont émergé au sein de populations très fortement contaminées, dans les pays ayant les plus faibles taux de couverture vaccinale ;
• De nombreux pays ne disposent pas encore de vaccins en quantités suffisantes pour immuniser leur population ; quand ils le peuvent, ils ont recours   d’autres vaccins, moins onéreux et plus faciles à distribuer. Dans les pays riches qui, comme la France, disposent de suffisamment de vaccins à ARN messager pour immuniser toute leur population, les discours suscitant l’hésitation, voire l’opposition à la vaccination, ne sont plus acceptables ;
• La pandémie de la Covid-19 risque de se prolonger tant que l’ensemble de l’humanité n’aura pas acquis une immunité, soit par l’infection, mais avec de lourdes conséquences, soit par les vaccins. Seule une vaccination universelle permettra de l’interrompre.

Et de conclure : “le développement de nouveaux vaccins utilisant l’ARN messager est un immense succès de la science. Il fournit une arme très efficace sans laquelle il est actuellement impossible de vaincre la pandémie de Covid-19“.

Comment fonctionnent les vaccins à ARN messager contre la Covid-19 ?

Les laboratoires Pfizer/BioNTech et Moderna ont été les premiers à annoncer les résultats préliminaires d’efficacité de leur candidat vaccin contre la Covid-19 (novembre 2021). Ces vaccins à ARNm anti-covid-19 consistent en une injection intramusculaire d’un ARN messager, qui va reproduire la protéine Spike (protéine S), présente à la surface du coronavirus SARS-CoV-2. “Cette protéine constitue la ‘clé’ permettant au virus de s’accrocher aux cellules puis d’y pénétrer et de les infecter”, explique l’Inserm (source 2). Et de préciser :

Le principe est simple : pousser nos cellules à créer des cibles : “l’ARNm est encapsulé dans des nanoparticules lipidiques chargées positivement afin de renforcer sa stabilité, et de faciliter sa pénétration à travers la membrane (chargée négativement) des cellules du muscle où on l’injecte à très faible dose. Une fois dans le cytoplasme au niveau des ribosomes, l’ARNm code la synthèse des protéines virales S. Celles-ci migrent à la surface cellulaire et sont reconnues par des lymphocytes B qui produisent des anticorps anti-Covid. D’autres fragments de Spike sont digérés par des cellules dendritiques (dites présentatrices d’antigènes). Ces cellules présentent ces fragments de Spike aux lymphocytes T, garants de la mémoire immunitaire”, explique Jacques Augé, professeur des universités en chimie (CY Cergy Paris Université), dans un article paru le 5 juillet 2021 sur le site The Conversation (source 3). Cet entraînement salutaire du système immunitaire permet l’élimination rapide coronavirus en cas de réelle infection.

Les vaccins à ARNm peuvent-ils modifier notre ADN ?

L’ARN injecté via le vaccin n’a aucun risque de modifier notre génome, ou d’être transmis à notre descendance, dans la mesure où il ne pénètre pas dans le noyau des cellules. Or c’est bien le noyau des cellules qui contient notre matériel génétique.

“Par ailleurs, l’injection est locale et les cellules qui reçoivent l’ARN codant pour la protéine Spike sont principalement les cellules musculaires : en aucun cas l’ARN ne va jusqu’aux cellules des organes reproducteurs (les gonades). Il ne peut donc pas être transmis d’une génération à l’autre”, ajoute l’Inserm.

Et de rappeler : “les cellules produisant la protéine Spike suite à l’injection du vaccin sont rapidement détruites par le système immunitaire. L’ARN étranger ne reste donc pas longtemps dans l’organisme : il produit juste ce qu’il faut pour entraîner le système immunitaire à réagir en cas d’infection ‘naturelle’ par le virus avant d’être éliminé”.

L’ARN messager déclenche “des réponses très ciblées contre le cancer”, indique la Dr Palma Rocchi, directrice de recherche à l’Inserm, responsable du groupe Nanoparticules et ciblage thérapeutique au Centre de recherche en cancérologie de Marseille (CRCM).

“Dans le domaine du cancer, la technologie à ARNm ouvre la porte à une vraie médecine personnalisée que nous n’avons pas à l’heure actuelle. Là où il faut dix ans pour développer un médicament ciblant spécifiquement la mutation génétique à l’origine d’une tumeur, cette technique pourra permettre de fabriquer un traitement individualisé en quelques mois, donc de soigner et prévenir le risque de rechute avec plus de rapidité et d’efficacité.

Pour cela, deux stratégies sont explorées : la première consiste à bloquer directement l’expression du ou des gènes mutés de façon à court-circuiter le cancer ; la seconde vise à stimuler l’immunité anti-tumorale pour mieux le combattre. En plus du mélanome, nous avons l’espoir que cette technique à ARNm puisse s’appliquer dans les prochaines années à d’autres cancers fréquents et/ou très agressifs, dont ceux qui font actuellement l’objet d’études : sein, ovaire, prostate, certains cancers digestifs ou du poumon, certaines leucémies pour n’en citer que quelques-uns.”

ARN messager contre le cancer : comment ça marche ?

1. Des cellules cancéreuses sont prélevées par biopsie pour identifier des protéines spécifiques de la tumeur : ce sont les antigènes tumoraux.
2. Le code génétique de ces antigènes tumoraux est analysé pour produire in vitro, en laboratoire, l’ARN messager correspondant.
3. Cet ARNm synthétique est injecté dans la peau, le muscle ou encore le sang du patient. De l’antigène tumoral est produit.
4. Cela stimule le système immunitaire du patient : il fabrique des lymphocytes T tueurs capables de détruire uniquement les cellules cancéreuses.

L’ARNm utilisé dans les vaccins ou les thérapies est une molécule synthétique, produite en laboratoire.

1. Les chercheurs isolent dans le génome (d’un virus, d’une cellule…) la séquence d’ADN codant une protéine précise, par exemple la protéine Spike du coronavirus.
2. À partir de cette séquence, ils synthétisent en laboratoire l’ARNm, sorte de “mode d’emploi” qui sera utilisé par les cellules pour fabriquer elles-mêmes la protéine ciblée.
3. Avant d’être injecté, l’ARNm est encapsulé dans des très petites gouttelettes de graisse qui le protègent et permettent sa pénétration dans les cellules.

Et la directrice de recherches au CNRS (”Thérapies innovantes et nanomédecine”) de développer : “En effet, cette molécule est constituée d’une structure avec plusieurs parties qu’il faut assembler les unes après les autres, un peu comme un jeu de Lego. Or, pour former toutes ces ‘briques’, on a besoin d’au moins cinq ingrédients dont il faut acheter les brevets, qui sont chers.

Autre limite : la quantité d’ARNm qu’il faut fabriquer et injecter. Autant il en faut très peu pour les vaccins, sans doute en faudra-t-il beaucoup plus pour les applications thérapeutiques et peut-être faudra-t-il y ajouter d’autres composants. Ce qui pourrait poser un problème de production, et des questions sur les éventuels effets secondaires. Il faudra donc faire des études pour évaluer le rapport bénéfices/ risques des thérapies à ARNm par rapport aux traitements classiques.

Ce qui est en revanche certain, c’est que l’ARNm ne risque pas de modifier nos gènes et, qu’une fois son message délivré dans les cellules, il est détruit et disparaît en quelques jours après l’injection.”

Pour en savoir plus sur la découverte de l’ARN messager, rendez-vous sur le site de l’Institut Pasteur.