Les États-Unis n’ont jamais eu assez de tests de détection du coronavirus. Aujourd’hui, un groupe d’épidémiologistes, d’économistes et de rêveurs élabore une nouvelle stratégie pour vaincre le virus, avant même qu’un vaccin ne soit trouvé.
Adam Maida
* Histoire de Robinson Meyer et Alexis C. Madrigal
Michael Mina est professeur d’épidémiologie à Harvard, où il étudie les tests de diagnostic des maladies infectieuses. Il a observé, avec dégoût et incrédulité, que les États-Unis se battent depuis des mois pour obtenir suffisamment de tests pour combattre le coronavirus. En janvier, il a assuré à un journaliste qu’il avait une « foi absolue » dans la capacité des Centers for Disease Control and Prevention à contenir le virus. Au début du mois de mars, cette conviction était en crise. « L’incompétence a vraiment dépassé ce que l’on pourrait attendre », a-t-il déclaré au New York Times. Son étonnement n’a fait que s’intensifier depuis.
De nombreux Américains peuvent comprendre que les tests ont échoué dans ce pays – qu’ils sont inadéquats, sous une forme ou une autre, depuis février. Ce qu’ils ne comprennent peut-être pas, c’est qu’il échoue, maintenant. Au cours de chacune des deux dernières semaines, et pour la première fois depuis le début de la pandémie, le pays a effectué moins de tests COVID-19 que la semaine précédente. Le système se détériore.
Le test est un problème non facultatif. Les tests nous permettent d’accomplir la tâche la plus élémentaire dans la lutte contre les maladies : Identifier les malades et les séparer du puits. Lorsque les tests sont abondants, ils peuvent dissiper la crainte de la contagion et calmer la vie publique. « La seule chose qui fait une différence dans l’économie est la santé publique, et la seule chose qui fait une différence dans la santé publique est le test », nous a dit Simon Johnson, l’ancien économiste en chef du Fonds monétaire international. Selon un calendrier optimiste, les vaccins ne seront pas largement disponibles, à raison de centaines de millions de doses, avant mai ou juin. Il y aura une période de transition au cours de laquelle les médecins et les travailleurs de la santé seront vaccinés, mais pas les enseignants, les facteurs et les policiers. Nous aurons alors besoin de meilleurs tests. Mais nous en avons aussi besoin maintenant.
Pourquoi les tests ont-ils échoué si complètement ? Fin mars, Mina avait identifié un coupable : « Une unité de commandement central qui n’est guère en mesure de mettre en commun toutes les ressources du pays », a-t-il déclaré lors d’un événement à Harvard. « Nous n’avons aucun moyen de centraliser les choses dans ce pays, à part déclarer la loi martiale. »
Il lui a fallu plusieurs mois supplémentaires pour trouver une solution à ce problème, qui est de le contourner complètement. Ces dernières semaines, il est devenu un évangéliste pour une révolution totale dans la façon dont les États-Unis doivent envisager la pandémie. Selon lui, au lieu de restructurer la vie quotidienne autour du test à l’américaine, le pays devrait intégrer le test dans le mode de vie américain.
La baguette qui permettra d’accomplir cet exploit est une fine bande de papier, pas plus longue qu’un doigt.
Il s’agit d’un test coronavirus. Selon Mina, les États-Unis devraient produire en masse ces tests peu coûteux et relativement peu sensibles. Contrairement aux autres méthodes, ils ne nécessitent qu’un échantillon de salive – en quantité de plusieurs dizaines de millions par jour. Ces tests, qui peuvent donner un résultat en 15 minutes ou moins, devraient alors devenir un élément omniprésent de la vie quotidienne. Avant d’entrer dans une école ou un bureau, un cinéma ou un Walmart, toute personne devrait passer l’un de ces tests. Si le test est négatif, vous pouvez entrer dans l’espace public. Si le test est positif, vous êtes renvoyé chez vous.
Mina veut faire passer un test à presque tout le monde, presque tous les jours.
Les tests décrits par Mina existent déjà : Ils se trouvent dans le bureau de e25 Bio, une petite start-up de Cambridge, Massachusetts ; une demi-douzaine d’autres entreprises travaillent sur des produits similaires. Mais pour mettre en œuvre sa vision, il faudra changer notre façon de penser les tests. Ces nouveaux tests sont beaucoup moins sensibles que ceux que nous effectuons aujourd’hui, ce qui signifie que les réglementations doivent être assouplies avant qu’ils puissent être vendus ou utilisés. Leur analogue le plus proche est le test rapide du virus de la dengue, utilisé en Inde, qui est fabriqué en quantité de 100 millions par an. Mina envisage de fabriquer presque autant de tests rapides COVID-19 par jour. Seul le gouvernement fédéral, agissant en tant que client et contrôleur, peut accomplir un tel exploit.
S’il s’agit d’un plan audacieux, il a un rendement audacieux. Mina affirme que son plan pourrait faire reculer le virus aux États-Unis en trois semaines. (D’autres épidémiologistes ne sont pas aussi sûrs que cela fonctionnerait, du moins sans inconvénients sérieux). Son plan, bien que coûteux, est l’un des rares à être à la mesure de l’ampleur de la pandémie : Même si sa réalisation coûte des milliards de dollars, les États-Unis perdent déjà chaque jour des milliards de dollars à cause du virus. En moyenne, plus d’Américains meurent du coronavirus chaque mois que pendant le mois le plus meurtrier de la Seconde Guerre mondiale. Donald Trump a déclaré que les États-Unis menaient une « guerre » contre un « ennemi invisible » ; Mina demande simplement que le pays adopte une économie de guerre.
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Nous couvrons les tests sur les coronavirus depuis mars. Pendant la majeure partie de cette période, l’histoire a été celle d’un échec après l’autre. Mais ces dernières semaines, quelque chose a changé. Après des mois sans direction fédérale, une confédération peu structurée de scientifiques, d’économistes, de médecins, de financiers, de philanthropes et de responsables de la santé publique s’est réunie pour combler cette lacune. Ils ont réexaminé chaque élément du système de tests et ont mis au point une nouvelle série de tactiques pour remédier à la pénurie de tests qui dure depuis des mois. Le plan de Mina est le plus agressif de ces idées ; d’autres groupes – tels que le nouveau groupe à but non lucratif Testing for America, fondé par des experts du secteur privé qui ont aidé la Maison Blanche au printemps – ont avancé leurs propres plans.
Ensemble, ils composent une boîte à outils qui pourrait permettre au pays de réparer sa maison délabrée.
Le gouvernement a également fait plus au cours du mois dernier pour stimuler la création de nouveaux types de tests qu’il ne l’a fait à n’importe quelle période de la pandémie jusqu’à présent. Les Instituts nationaux de la santé ont accordé 248 millions de dollars de subventions aux entreprises afin qu’elles puissent développer le plus rapidement possible d’autres formes de tests COVID-19.
Les Centres for Medicare and Medicaid ont également commencé à soutenir le marché naissant des tests. Cet investissement est tardif et trop maigre – en comparaison, le gouvernement a dépensé plus de 8 milliards de dollars pour le développement de vaccins – mais il est significatif.
Si les nouvelles propositions sont claires, c’est qu’il est en notre pouvoir d’effectuer une multitude de tests en quelques mois – et de ramener la vie à la normale, ou à quelque chose qui s’en rapproche, avant même qu’un vaccin ne soit trouvé. Il existe un moyen de sortir de la pandémie.
Aujourd’hui, si vous allez chez le médecin avec une toux sèche et de la fièvre, et que vous faites un prélèvement pour le COVID-19, vous recevrez probablement un test qui n’a pas été conçu pour une pandémie hors de contrôle. Il s’agit d’un test appelé « réaction en chaîne de la polymérase par transcription inverse », ou PCR, et c’est l’un des miracles de la médecine.
La technique de la PCR nous a permis de sonder les génomes de la Terre : son invention, en 1983, a ouvert la voie au Projet du génome humain, au diagnostic précoce de certains cancers et à l’étude de l’ADN ancien.
Elle fonctionne, en gros, comme un zoom et une fonction d’amélioration sur un ordinateur : En utilisant un mélange spécifique de produits chimiques, appelés « réactifs », et une machine spéciale, appelée « thermocycleur », le processus PCR reproduit un certain brin de matériel génétique des centaines de millions de fois.
Lorsqu’elle est utilisée pour tester COVID-19, la technique PCR recherche une séquence spécifique de nucléotides qui est unique au coronavirus, un fragment d’ARN qui n’existe nulle part ailleurs. Chaque fois que l’appareil PCR – tel qu’il a été conçu et vendu, par exemple, par la multinationale Roche – détecte ce brin, il fait une copie de cette séquence et d’un colorant fluorescent. Si, après avoir multiplié le brin et le colorant des centaines de millions de fois, l’appareil Roche détecte une certaine quantité du colorant, son logiciel interprète l’échantillon comme positif. Pour avoir un « cas confirmé de COVID-19 », il faut qu’un appareil PCR détecte le colorant dans un échantillon et le signale à un technicien. Testée à maintes reprises, la technique PCR donne des résultats étonnants : Les meilleurs tests PCR de leur catégorie peuvent détecter de manière fiable, en quelques heures seulement, aussi peu que 100 copies d’ARN viral dans un millilitre de crachat ou de morve.
Le test PCR a permis d’ancrer la réponse américaine à la pandémie. Dans les directives du CDC rédigées par un conseil d’épidémiologistes d’État, un résultat positif de la PCR est le seul moyen de confirmer un cas de COVID-19. Et la Food and Drug Administration, qui réglemente tous les tests COVID-19 utilisés aux États-Unis, juge tous les autres types de tests par rapport à la PCR. Sur les plus de 62 millions de tests COVID-19 effectués aux États-Unis depuis mars, la grande majorité est la PCR.
Cependant, une petite pile de preuves cliniques – qui ne cesse de s’accroître – et une pile de comptes rendus du monde réel ont révélé des problèmes flagrants avec les tests PCR. Du point de vue de la santé publique, les questions les plus importantes auxquelles un test peut répondre sont : Cette personne est-elle infectée et contagieuse maintenant ? et si elle n’est pas contagieuse, pourrait-elle l’être bientôt ? Mais ce ne sont pas des questions auxquelles même un résultat positif de PCR peut répondre. Et surtout, comme elles sont effectuées aux États-Unis aujourd’hui.
Le dernier point concernant les tests PCR est simple : Il n’y en a pas assez. Les États-Unis réalisent actuellement plus de 700 000 tests COVID-19 par jour. En soi, il s’agit d’un bond prodigieux, multiplié par près de 800 depuis début mars. Mais nous sommes peut-être en train de maximiser la capacité de PCR du monde ; les chaînes d’approvisionnement sont tendues et cassantes. Depuis des mois, il est difficile pour les laboratoires d’obtenir les réactifs chimiques coûteux qui permettent la duplication de l’ARN. Au début de l’été, on a assisté à une course mondiale à l’embout des pipettes, ces dispositifs en plastique jetables utilisés pour déplacer le liquide entre les flacons. Parfois, le goulot d’étranglement est constitué par les appareils de PCR eux-mêmes : Le mois dernier, en Arizona, les infections ont explosé et les gens ont fait la queue pour se faire tester, mais le nombre de tests a largement dépassé la capacité des machines à les effectuer.
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Lorsque les tests diminuent, c’est tout le système médical qui en souffre. En Arizona, de nombreux cabinets médicaux ont manqué de personnel au plus fort de l’épidémie, car tout médecin exposé au virus devait obtenir un résultat négatif aux tests avant de reprendre le travail, et le système ne pouvait tout simplement pas gérer le volume de tests. « Nous avons eu des gens qui sont sortis sept à dix jours » en attendant un résultat négatif, nous a dit Catherine Gioannetti, la directrice médicale de la santé et de la sécurité pour Arizona Community Physicians. « C’est essentiellement un système qui ne fonctionne pas, parce que nous n’avons pas de résultats en temps voulu ».
Si les laboratoires n’ont pas la capacité de retourner les tests des médecins, qui sont souvent accélérés, ils n’ont certainement pas la capacité de tester les personnes contagieuses qui sont totalement asymptomatiques. Ces propagateurs silencieux peuvent rester infectieux pendant des semaines mais ne développent jamais de symptômes. Ils sont le « pouvoir secret » du virus, nous a dit un responsable des tests, et ils représentent 20 à 40 % de toutes les infections. Certaines données suggèrent qu’ils peuvent être plus infectieux que les personnes symptomatiques, en portant une charge virale plus élevée pendant plus longtemps.
Le défi est clair : nous avons besoin d’un nombre énorme de tests.
Comme certains le soutiennent depuis le printemps, la population américaine dans son ensemble – et pas seulement les personnes fébriles et toussant – doit être testée. Disons, par exemple, que vous vouliez tester tout le monde aux États-Unis une fois par semaine. Cela fait 45 millions de tests par jour. Comment y parvenir ?
Dans l’immédiat, la seule façon d’augmenter le nombre de tests est d’extraire davantage de tests du système PCR existant. Notre meilleure chance de le faire rapidement est de recourir à une technique appelée « pooling », qui pourrait permettre de sortir quelques centaines de milliers de tests supplémentaires du système chaque jour.
La mise en commun est simple : Au lieu de tester chaque échantillon individuellement, les laboratoires combinent certains échantillons, puis testent cet échantillon « mis en commun » comme un seul. Cette technique a été inventée par Robert Dorfman, un statisticien de Harvard, pour tester les soldats américains pour la syphilis pendant la Seconde Guerre mondiale. Aujourd’hui, elle est couramment utilisée par les laboratoires de santé publique pour tester le VIH. Elle fonctionne comme suit : Un technicien de laboratoire mélange 50 échantillons de VIH, puis teste ce pool. Si le résultat est négatif, aucun des patients n’est porteur du VIH et le chercheur a évalué 50 échantillons avec le même matériel qu’il faut pour effectuer un test
Mais si l’échantillon groupé est positif, une nouvelle phase commence. Le technicien regroupe à nouveau les mêmes échantillons, cette fois en groupes plus petits de 10, et les teste à nouveau. Lorsque l’un de ces petits groupes est positif, elle teste chaque échantillon individuel qu’il contient. À la fin du processus, elle a testé 50 personnes pour le VIH, mais n’a utilisé qu’une douzaine de tests. Cette approche lui permet d’économiser des centaines de tests au cours d’une journée.
La mise en commun est une première étape importante pour maximiser notre offre de tests, nous a dit Jon Kolstad, économiste à l’université de Berkeley. Cela s’explique en partie par le fait que les régulateurs et les responsables de la santé publique sont déjà familiarisés avec cette méthode. La FDA a indiqué à Quest Diagnostics, LabCorp et BioReference, trois grands laboratoires commerciaux, qu’ils peuvent commencer à mettre en commun une poignée d’échantillons de coronavirus à la fois. Dans certaines régions de la Nouvelle-Angleterre qui n’ont pas vu beaucoup de virus, la mise en commun pourrait tripler, voire quadrupler le nombre de tests disponibles, a constaté une équipe de l’université du Nebraska.
Mais la mise en commun n’est qu’un palliatif. Il fonctionne mieux pour les maladies relativement rares, comme le VIH et la syphilis. Si une maladie est trop courante, le travail de mise en commun – le mélange et le remixage laborieux des échantillons – est plus long qu’il n’en vaut la peine. (Environ deux fois plus d’Américains ont été infectés par le coronavirus que de personnes ayant contracté le VIH depuis 1981). En Arizona et dans certains États du sud brûlant avec le COVID-19, la mise en commun traditionnelle ne vaudrait pas la peine, a constaté la même équipe du Nebraska.
Kolstad et Johnson, l’économiste du MIT, expérimentent des moyens d’accroître l’efficacité de la mise en commun. En regroupant les échantillons de manière plus délibérée, ils peuvent créer des groupes plus importants de personnes présentant des risques similaires. Un groupe d’employés de bureau peut être moins à risque qu’un groupe d’emballeurs de viande qui travaillent à proximité les uns des autres, et même au sein d’une usine d’emballage de viande, les travailleurs d’un côté de l’usine peuvent être plus à risque que ceux de l’autre. Et comme la mise en commun permet de réaliser des économies, les entreprises et les établissements d’enseignement supérieur et scolaire pourraient effectuer davantage de tests. Cela créerait un cycle vertueux. Chaque jour, une personne a une certaine chance d’être infectée qui varie en fonction de la prévalence de la maladie dans une communauté. Il faut faire des tests tous les jours, et il y a tout simplement moins de temps entre les tests au cours duquel une personne pourrait avoir été infectée. Cela permet de constituer un plus grand nombre de personnes susceptibles d’être négatives.
La mise en place de ces systèmes nécessiterait de lever des obstacles logistiques et réglementaires – un échantillon de coronavirus positif est un risque biologique de faible niveau, et la FDA le réglemente en tant que tel. Dina Greene, qui dirige les tests de laboratoire pour le Kaiser Permanente dans l’État de Washington, affirme que les problèmes de contamination sont déjà difficiles à gérer pour les laboratoires, et le seraient encore plus si ces derniers devaient mélanger manuellement les échantillons.
M. Kolstad a réfléchi à ce problème. Son équipe expérimente une technique différente, que l’on pourrait appeler « mise en commun intermédiaire ». Au lieu de demander aux laboratoires de faire des pools à l’arrière, Kolstad propose de déployer des infirmières formées dans des laboratoires mobiles de pooling dans des fourgons réaménagés. Cela fonctionnerait bien pour les maisons de soins infirmiers, dit-il : Les infirmières pourraient arriver à une certaine heure chaque jour, tester chaque employé, mettre les échantillons en commun dans la camionnette, puis les déposer dans un laboratoire clinique voisin. (Comme la FDA réglemente la mise en commun dans les laboratoires cliniques de manière plus stricte que pour ce type de « tests de surveillance », il pourrait également être plus facile d’obtenir l’approbation de la FDA pour ce plan). Kolstad et son équipe testent cette technique avec un réseau de maisons de retraite dans la région de Boston, et livrent les tests mis en commun à une installation de test COVID-19 presque complète et entièrement automatisée, gérée par Gingko Bioworks, une start-up de 4 milliards de dollars du Massachusetts qui lance une autre méthode pour augmenter les tests américains, une méthode qui pourrait considérablement accélérer le rythme de traitement.
Depuis sa fondation en 2009, Ginkgo Bioworks s’est spécialisée dans la synthèse de nouveaux types de bactéries pour les utiliser dans les processus industriels. Ses ingénieurs font tourner de nouvelles formes d’ADN en partie avec des appareils de séquençage génétique fabriqués par Illumina, une grande société de biotechnologie cotée en bourse. Mais au printemps, alors que les tests viraux s’essoufflaient, les ingénieurs de Ginkgo ont réalisé que leurs machines Illumina pouvaient être utilisées à d’autres fins : Au lieu d’aider à créer des gènes, ils pouvaient identifier ceux qui existaient déjà, et ce bien plus rapidement qu’un appareil de PCR.
Contrairement aux appareils de PCR, qui peuvent analyser au maximum des centaines d’échantillons individuels par cycle, les appareils de séquençage peuvent lire des milliers d’échantillons simultanément. Un appareil de PCR haut de gamme, exploité par un personnel 24 heures sur 24, peut analyser jusqu’à 1 000 échantillons par jour ; un seul appareil Illumina peut lire plus de 3 000 échantillons en deux fois moins de temps. Ginkgo a accentué cet avantage en construisant son usine entièrement automatisée à Boston, centrée sur les machines Illumina, qui pourrait, selon elle, tester environ 250 000 échantillons par jour. L’objectif est d’ouvrir l’usine d’ici à la mi-octobre ; dans deux mois, trois autres pourraient voir le jour et Ginkgo pourrait tester un million d’échantillons par jour.
L’entreprise a conçu sa chaîne d’approvisionnement pour résister à une forte demande.
Elle a rejeté certains réactifs, par exemple parce qu’elle ne pense pas qu’il y en aura suffisamment ; elle utilise des échantillons de salive, et non des échantillons de nez ou de gorge prélevés par écouvillonnage, parce qu’elle pense qu’il n’y a pas assez d’écouvillons dans le monde pour répondre à la demande. La chaîne d’approvisionnement en matière de séquençage génétique est déjà construite à une telle échelle parce que d’autres usines automatisées – effectuant des tests néonatals non invasifs, par exemple – utilisent déjà des machines Illumina.
Ginkgo et une start-up soutenue par Illumina, Helix, ont toutes deux reçu des subventions du NIH pour développer rapidement leurs tests. Si la technique reçoit l’approbation de la FDA, comme beaucoup l’espèrent, les deux entreprises pourraient tripler la capacité d’essai du pays. « En trois mois, je pense que nous pourrions être entre 1 et 3 millions de tests supplémentaires par jour dans ce pays, sans aucun problème », nous a dit John Stuelpnagel, un entrepreneur en biosciences et l’un des fondateurs d’Illumina.
L’approche a ses défis. Tout échantillon doit être expédié vers l’un des sites de test centralisés de Ginkgo ou Helix, ce qui impose un énorme obstacle logistique à l’extension des tests. Les sociétés de test en place – Quest et LabCor – ont atteint une position dominante grâce à leur capacité à collecter des échantillons sur les lieux où ils sont testés. Mais dans la vision globale de Ginkgo, un million de tests couvrira bien plus qu’un million de personnes.
La clé de cette approche est la « mise en commun en amont ». Imaginez que chaque jour, lorsque les enfants arrivent dans leur classe, ils enlèvent brièvement leur masque et crachent dans un sac. Le sac serait ensuite expédié à l’usine Ginkgo la plus proche, qui pourrait tester l’échantillon mis en commun et fournir un résultat unique pour la classe le lendemain matin. « Si vous regroupez une classe et que vous testez cette classe ensemble, alors si vous obtenez un résultat positif, vous pouvez renvoyer toute la classe chez elle », nous a dit Blythe Adamson, économiste et épidémiologiste à l’association Testing for America. « Pour les enfants, cela protège leur vie privée – nous ne savons pas quel élève » a été testé positif
La mise en commun en amont pourrait également permettre de réduire les coûts, notamment en économisant sur les matériaux. « Est-ce que 10 personnes crachent dans un sac ? C’est un dixième du coût », nous a dit Jason Kelly, le directeur général de Ginkgo. « C’est plus simple d’un point de vue logistique, car un sac se présente, et non 10, donc il y a 10 fois moins de déballage, 10 fois moins de mouvements robotiques. » Le défi, a-t-il dit, est principalement un défi de design industriel, pas de biologie moléculaire : Il n’y a actuellement aucun dispositif approuvé par la FDA qui permette à 10 enfants de cracher en toute sécurité dans un flacon. Nous aurions dû soutenir le développement et l’approbation réglementaire rapide de ce genre de dispositif, a déclaré M. Kelly.
L’approche de séquençage Ginkgo et la mise en commun en amont n’ont jamais été essayées auparavant, car elles n’ont de sens qu’en cas de pandémie. Ce n’est qu’à l’échelle de dizaines de milliers de tests que les tests Ginkgo commencent à coûter moins cher que la PCR, a déclaré M. Adamson. Mais à cette échelle, leur coût baisse rapidement en comparaison – peut-être jusqu’à 20 dollars, a déclaré M. Stuelpnagel, sinon 10 dollars, contre plus de 100 dollars pour un test PCR.
« Vous ne feriez jamais [tout cela] pour le VIH », a déclaré Kelly. Ce n’est qu’en cas de pandémie que l’on se dit : « Oh mon Dieu, on sous-estime les résultats par un facteur de 10 ».
Mais que faire si les tests doivent être multipliés non pas par 10, mais par 20, ou 50, ou 100 fois ? C’est là qu’intervient un autre type de test – un test d’antigène.
En même temps que le Ginkgo et d’autres tests de séquençage de la prochaine génération devraient être mis en ligne, les tests d’antigènes vont se généraliser. Contrairement à une PCR ou à un test de type Ginkgo, un test d’antigène n’identifie pas le matériel génétique du virus. Il recherche plutôt un antigène, un nom légèrement redondant pour tout produit chimique reconnu par le test. Les tests d’antigènes ne sont pas aussi sensibles que les tests génétiques, mais ce qu’ils sacrifient en termes de précision, ils le compensent en termes de rapidité, de coût et de commodité. Le plus important est qu’un test d’antigène peut être effectué rapidement dans un « point de service », comme un cabinet médical, une maison de retraite ou un hôpital.
Deux des tests les plus attendus de ce type sont déjà sur le marché. Fabriqués par deux sociétés, Quidel et Becton, Dickinson, ils recherchent un antigène appelé « nucléocapside », qui est abondant dans le virus du SRAS-CoV-2. Les sociétés affirment qu’elles effectueront 14 millions de tests par mois d’ici la fin septembre ; à titre de comparaison, les États-Unis ont effectué 23 millions de tests au total en juillet. Rien que cette échelle fera de ce type de test un facteur important pour les tests d’automne. Les hôpitaux et les médecins nous ont dit qu’ils sont impatients de mettre la main sur les tests d’antigènes, en partie parce qu’ils s’inquiètent de devoir faire face au COVID-19 pendant la prochaine saison de la grippe. Par le passé, si une patiente toussait et avait le nez qui coulait en décembre, on lui diagnostiquait probablement la grippe, même si elle était testée négativement lors d’un test rapide de dépistage de la grippe. « Mais maintenant, nous ne pouvons pas présumer que les patients ont la grippe », car ils pourraient avoir le COVID-19, explique Natasha Bhuyan, directrice médicale de la côte ouest pour One Medical, une chaîne de cliniques de soins primaires. Un test d’antigène semble offrir un moyen de sortir de ce dilemme.
Les tests coûtent moins de la moitié du prix des tests PCR standard, et il n’est pas nécessaire de les envoyer dans un laboratoire. Ils peuvent donner un résultat en 15 minutes. Mais cette approche a des inconvénients. Bien que les tests fonctionnent suffisamment bien, identifiant avec succès la plupart des personnes ayant une charge virale élevée, ils ont parfois donné de faux positifs. La semaine dernière, le gouverneur de l’Ohio, Mike DeWine, a obtenu un résultat positif au test de Quidel, ce qui l’a conduit à annuler une réunion avec le président Trump. Mais plus tard dans la journée, il a été testé négatif, à trois reprises, lors d’une analyse par PCR.
Et bien que ces tests soient utiles, ils présentent leurs propres inconvénients pour la chaîne d’approvisionnement. Les tests des deux sociétés ne peuvent être interprétés qu’avec un lecteur propriétaire, et bien que de nombreuses cliniques et bureaux disposent déjà de ces lecteurs, aucune des deux sociétés n’est prête à les produire en masse à la même échelle que les tests. (Quidel fabrique actuellement 2 000 de ses lecteurs par mois, mais vise à en produire 7 000 par mois d’ici septembre, nous a dit un porte-parole). Comme les deux tests recherchent la nucléocapside, qui n’existe qu’à l’intérieur du coronavirus, ils ont besoin d’un moyen de sectionner la membrane externe du virus. Cela nécessite davantage de réactifs. Pour de nombreux techniciens, ces inconvénients ne valent pas les avantages. « La plupart des gens qui sont de vrais experts de laboratoire s’éloignent de tout cela parce qu’ils ne peuvent pas le justifier », a déclaré M. Greene, le directeur du laboratoire Kaiser.
Les lecteurs sont un point d’achoppement particulier pour Michael Mina, l’épidémiologiste de Harvard. Il appelle les systèmes BD et Quidel des « tests Nespresso », car, tout comme une dosette Nespresso ne peut se transformer en café qu’en passant par une cafetière Nespresso, ils ne peuvent fournir de résultats que lorsque leurs lecteurs sont à portée de main. « Ce que je veux, c’est le café instantané des tests », nous a-t-il dit. Et s’il existait un test d’antigène qui pouvait être réalisé en grand nombre et qui ne nécessitait pas de lecteur spécialisé ?
Et si cela fonctionnait davantage comme un test de grossesse – une procédure que l’on peut faire chez soi, et pas seulement au cabinet du médecin ?
De tels tests existent – et ce depuis avril – et sont réalisés par e25 Bio, une entreprise de 12 personnes à Cambridge. Un test e25 est une bande de papier de quelques centimètres de long et de moins d’un centimètre de large. Il suffit de cracher un peu, d’une solution saline et d’une petite tasse pour obtenir un résultat en 15 minutes. Comme un test de grossesse, la bandelette présente une ligne faible dans son tiers inférieur. Si vous exposez la bandelette à un échantillon et qu’elle se remplit de couleur, le test est alors positif. Il n’a pas besoin de machine, de réactif ou de médecin pour fonctionner.
Sa qualité inhabituelle est qu’il ne recherche pas le même antigène que les autres tests. Au lieu d’identifier la nucléocapside, le test e25 est relié à quelque chose à l’extérieur du virus. Il réagit à la présence de la protéine de pointe distinctive du coronavirus, la structure de la « peau » du virus qui lui permet de s’accrocher aux cellules humaines et d’y pénétrer. « Je pense que nous sommes la seule entreprise en Amérique du Nord à avoir développé un test de l’antigène de pic », nous a dit Bobby Brooke Herrera, co-fondateur et directeur général d’e25.
Cela présente plusieurs avantages. Tout d’abord, le test e25 n’a pas à rompre le virus, ce qui signifie qu’il n’a pas besoin de réactifs.
Et cela signifie, deuxièmement, que le test e25 recherche en fait quelque chose de plus pertinent que le matériel génétique du virus. La protéine de pointe est la structure la plus importante du coronavirus – elle joue un rôle important dans la détermination de l’infectiosité du virus, et c’est ce que les anticorps et de nombreux prototypes de vaccins ciblent – et sa présence est un bon indicateur de la santé du virus en général. « Nous avons développé notre test pour détecter les virus vivants, ou, en d’autres termes, les protéines de pointe », a déclaré M. Herrera.
Travaillant avec deux fabricants, e25 pense qu’il pourrait faire 4 millions de tests par mois dès qu’il recevra l’approbation de la FDA. Dans les six semaines suivant l’approbation, elle pourrait effectuer entre 20 et 40 millions de tests par mois. En bref, e25 pourrait à lui seul ajouter jusqu’à 1,2 million de tests par jour au total national.
Mais l’approbation de la FDA n’est pas encore arrivée, car la FDA compare chaque test à la PCR, et aucun test d’antigène, aussi avancé soit-il, ne peut résister à la précision et à la sensibilité de la technique PCR. « La FDA, au début de l’épidémie, a déclaré que nous devions suivre une rubrique de 80 % de sensibilité par rapport à la PCR. Je ne sais pas comment ils ont obtenu ce chiffre, mais je pense qu’il est dû à des épidémies de grippe dans le passé », a déclaré M. Herrera.
Cette exigence a rendu les tests antigènes plus difficiles, affirme M. Herrera, car elle oblige les fabricants à privilégier la sensibilité au détriment de la rapidité ou de la commodité. C’est pourquoi d’autres tests d’antigènes utilisent des lecteurs, ou des centrifugeuses, ou recherchent la nucléocapside, affirme-t-il. En affaiblissant légèrement ces directives, à 60 ou 70 pour cent de sensibilité, la FDA pourrait permettre la mise sur le marché de tests à domicile moins chers. Les modèles utilisés par e25 montrent que même un test à domicile ayant détecté 50 % des positifs et 90 % des négatifs pourrait détecter les épidémies et réduire la transmission de COVID-19.
Rappelez-vous l’horloge d’infection du coronavirus : comment, du jour zéro d’une infection au jour cinq, la quantité de virus dans votre système augmente de façon exponentielle ; comment elle commence à baisser avec l’apparition des symptômes ; comment, au jour 14 environ, le test PCR ne détecte probablement que l’ARN de refus du virus mort. Alors que les tests d’antigènes nécessitent l’équivalent de 100 000 brins de virus par millilitre, un test PCR typique peut détecter un positif à partir de seulement 1 000 brins par millilitre.
Il n’y a qu’un jour environ au début d’une infection où les deux tests donneraient des résultats différents – lorsqu’il y a plus de 1 000 brins viraux par millilitre de salive ou de morve mais moins de 100 000, selon Dan Larremore, un mathématicien de l’université du Colorado à Boulder. Pendant cette période – environ le deuxième ou le troisième jour d’une infection – les tests d’antigène sont vraiment inférieurs aux tests PCR.
Pourtant, c’est le contraire qui se produit lorsque le COVID-19 disparaît : Il y a potentiellement des semaines à la fin d’une infection où il y a suffisamment d’ARN viral pour franchir le seuil d’un test PCR positif mais pas assez pour déclencher un test d’antigène. Pendant cette période, les tests d’antigènes, comme les e25, sont plus performants que les tests PCR, affirme Mina, car ils n’identifient que les personnes qui sont encore contagieuses. Alors pourquoi, demande-t-il, sont-ils jugés par rapport aux tests PCR – et maintenus hors du marché – pour ne pas trouver le virus alors qu’il n’y a pas de virus intact à trouver ?
Les tests d’antigènes ne sont pas toujours meilleurs que les tests PCR. Lorsqu’une personne se présente à l’hôpital avec des symptômes graves de type COVID-19, par exemple, les travailleurs de la santé ne peuvent pas risquer d’obtenir un faux négatif : Ils auront besoin d’un test PCR. Certains experts craignent que les tests à domicile aient un taux de précision bien inférieur à celui annoncé.
Les tests de laboratoire sont effectués par des professionnels sur des machines qu’ils connaissent bien, mais les amateurs effectueront des tests à domicile, ce qui risque d’introduire des erreurs non prises en compte par les évaluations officielles ou même imaginées par les autorités de réglementation. À l’échelle nationale, cela pourrait signifier que quelqu’un pourrait avoir le COVID-19, ne pas s’en rendre compte et infecter d’autres personnes.
« Ce qui est inquiétant, c’est le tranchage de la sensibilité. Un pour cent par-ci, un pour cent par-là, et très vite, on parle de vraies personnes », nous a dit Alex Greninger, professeur de médecine de laboratoire à l’université de Washington. Jennifer Nuzzo, épidémiologiste au Johns Hopkins Center for Health Security, nous a dit qu’il n’est pas encore clair si les personnes qui reçoivent un résultat positif à un test à domicile vont rapporter cette information aux autorités sanitaires et choisir de s’isoler.
Mais étant donné qu’ils sont moins chers que les tests PCR, qu’ils ont un délai d’exécution plus court et qu’ils peuvent être effectués à domicile, ces tests sur papier semblent différents, d’une manière utile. Dans certains cas, ils répondent à une question plus utile que les tests PCR. Il existe de bonnes raisons de déduire qu’une charge virale élevée, qui est ce que les tests antigènes détectent, est corrélée à l’infectiosité. Plus il y a de virus dans votre corps, plus vous êtes contagieux.
Dans cette optique, les tests d’antigènes sur papier ne sont pas du tout des tests de dépistage du SRAS-CoV-2, pas plus que les tests PCR. Ce sont des tests de contagiosité COVID-19 rapides et bon marché.
Ce changement de mentalité, selon Mina, devrait sous-tendre un changement de notre stratégie nationale.
Mina veut enduire le pays de tests de contagiosité COVID-19. Pour comprendre l’ampleur de sa vision, il faut commencer par l’analogue américain le plus proche, le test de grossesse à domicile, omniprésent, sur papier et peu coûteux. Les Américains en utilisent 20 millions chaque année. Ce n’est pas suffisant pour le plan de Mina. « Idéalement, nous faisons plus de 20 millions de tests par jour », a déclaré Mina.
Entrer dans une épicerie ? Faites d’abord un test. Prendre un vol ? Il y a une station d’essai à la porte d’embarquement. Vous allez au travail ? Un café gratuit est fourni avec votre test obligatoire. Il a commencé à lancer l’idée en juillet, mais elle s’est rapidement imposée. À la fin du mois, Howard Bauchner, le rédacteur en chef du Journal de l’Association médicale américaine, a déclaré dans un podcast que les tests omniprésents étaient « le meilleur moyen de retrouver un semblant de société de travail ».
L’idée a gagné d’autres partisans. Le mois dernier, un groupe d’experts réuni par la Fondation Rockefeller a demandé aux États-Unis de réaliser 3,5 millions de tests rapides d’antigènes par jour, soit 25 millions par semaine – cinq fois plus que le nombre de tests PCR qu’ils recommandaient. Les chercheurs ont dressé une liste de 12 tests rapides en cours de développement, dont les e25, et ont appelé à un effort agressif du gouvernement pour les soutenir. (La Fondation Rockefeller a également fourni un financement au projet de suivi COVID à l’Atlantique). « Ce genre de tests est à l’horizon, mais pour les mettre entre les mains de tous ceux qui en ont besoin – écoles, employeurs, prestataires de santé, travailleurs publics essentiels, communautés vulnérables – il faudra une force de frappe que seul le gouvernement fédéral peut fournir », ont écrit les experts.
Le muscle, en particulier, d’une économie de guerre. Les experts ont demandé à la Maison Blanche d’invoquer le Defense Production Act, une loi de l’ère Truman qui permet au gouvernement fédéral d’obliger les entreprises à produire des biens en masse dans les moments de crise nationale. (Les fabricants sont indemnisés pour leur effort à un prix équitable.) Seule une autorité fédérale pourrait pousser la production assez vite pour faire suffisamment de tests à temps pour freiner le virus, ont-ils écrit.
Herrera, l’exécutif de l’e25, attend depuis des mois que le gouvernement invoque un tel pouvoir. Il n’y a essentiellement aucune contrainte de ressources sur les matières premières qui composent les tests d’antigènes, mais il y a une limite profonde à la capacité de production disponible. « Pouvoir fabriquer ces produits », a déclaré M. Herrera, « c’est là que se situe le goulot d’étranglement ». Et après avoir effectué les tests, pense M. Herrera, la société aura besoin d’aide pour les envoyer là où ils sont le plus nécessaires. Si les entreprises qui effectuent les tests doivent sauver le monde, elles ont besoin d’une aide fédérale pour le faire.
Et voici la tragédie – et la promesse – du tir au pistolet de Mina : Pour réparer les tests, le gouvernement fédéral doit faire exactement ce qu’il a refusé de faire jusqu’à présent. Pourquoi les tests sont-ils toujours un problème ? En partie parce que le CDC et la FDA se sont chamaillés en février et ont retardé de plusieurs semaines le lancement initial des tests COVID-19.
En partie parce que les infections ont continué à se développer au printemps et en été, augmentant encore le nombre de tests nécessaires pour suivre le virus. Mais ces raisons à elles seules n’expliquent toujours pas la question fondamentale : Pourquoi les États-Unis n’ont-ils jamais, depuis le début de la pandémie, eu assez de tests ?
La réponse est que l’administration Trump a traité le manque de tests comme s’il s’agissait d’une nuisance, et non d’une menace pour la sécurité nationale. En mars et avril, la Maison Blanche a encouragé le plus grand nombre possible de sociétés de PCR à vendre des tests COVID-19, refusant d’approuver une seule option. Si cette idée a permis une concurrence en théorie, elle a été un cauchemar en pratique. Elle a en effet obligé les grands laboratoires à investir dans plusieurs types d’appareils PCR en même temps et à être prêts à en changer selon les besoins, de peur qu’un réactif ne vienne à manquer. Aujourd’hui, le gouvernement ne peut pas utiliser la loi sur la production de défense pour remédier à la pénurie de machines PCR ou de réactifs – parce que les laboratoires privés qui effectuent les tests sont trop investis dans un trop grand nombre de machines différentes.
En raison de sa confiance dans la PCR et de son hypothèse selon laquelle la pandémie se calmerait rapidement, l’administration n’a pas non plus encouragé les entreprises disposant de technologies de test alternatives à développer leurs produits. De nombreuses entreprises qui auraient pu commencer à travailler en avril ont attendu en marge, parce qu’il n’était pas clair si investir dans les tests COVID-19 aurait un sens, nous a dit Sri Kosaraju, membre du conseil d’administration de Testing for America et ancien directeur chez JP Morgan.
L’administration Trump espérait que le marché libre corrigerait ce déséquilibre. Mais les entreprises n’étaient pas incitées à investir dans les tests, ni assurées que leurs investissements seraient rentables. Considérez les coûts élevés de la construction d’une usine de test automatisée, comme le fait Ginkgo, a déclaré Stuelpnagel, le co-fondateur d’Illumina. Une entreprise amortit généralement les coûts de cet investissement sur trois à cinq ans. Mais ce calcul est faussé par la pandémie. « Il n’est pas question de faire des tests COVID à haut débit dans cinq ans. Et j’espère qu’il n’y aura pas de tests COVID dans trois ans qui nécessiteront un laboratoire de cette taille », a-t-il déclaré. Les entreprises ne sont pas conçues pour faire face à ce niveau d’incertitude, ni pour servir un marché qui se rétrécirait considérablement, voire disparaîtrait complètement, si leur produit faisait son travail. Même si l’expérimentation était bénéfique pour le public, il n’est pas logique que des entreprises individuelles assument ces risques.
Il ne s’est donc rien passé pendant des mois. Ce n’est qu’au cours des dernières semaines que le gouvernement fédéral a commencé à répondre à ces préoccupations. Les subventions du NIH accordées à Ginkgo, Helix, Quidel et à d’autres entreprises visaient, en partie, à fournir des capitaux qui permettraient aux entreprises de se développer rapidement. Et les Centers for Medicare and Medicaid ont commencé à s’assurer qu’il y aura une demande pour un test expérimental : Il a promis d’acheter des tests Quidel ou BD pour chaque maison de retraite du pays.
Mais même si ces entreprises réussissent à tenir leurs promesses, la vie ne reviendra pas à la normale. Un million de tests supplémentaires par jour nous permettra d’accélérer les opérations de recherche des contacts et de ralentir le virus, mais ils ne changeront pas la texture de la vie quotidienne pendant la pandémie, surtout s’il y a une nouvelle résurgence du virus en hiver. Pour cela, il faut le « moonshot » de Mina. Il faudra bien plus que les 200 millions de dollars que le gouvernement fédéral a investis jusqu’à présent dans les technologies de test, et il faudra toute la puissance du gouvernement fédéral, avec sa capacité unique à contraindre les capacités de fabrication. Mais son coût n’est pas astronomique. Si chaque test papier coûte 1 dollar, comme l’espère Mina, et que chaque Américain passe un test une fois par semaine, alors son plan coûtera environ 1,5 milliard de dollars par mois. Le Congrès a déjà autorisé au moins 7 milliards de dollars pour réparer les tests que l’administration Trump avait refusé, pendant des mois, de dépenser.
Et même si le plan de Mina coûtait 300 millions de dollars par jour, la dépense annuelle s’élèverait à une fraction – environ 3 % – des plus de 3 000 milliards de dollars que le Congrès a déjà dépensés pour faire face aux retombées économiques de la pandémie. Pourtant, le plan ne se contenterait pas d’atténuer les effets néfastes de la pandémie. Il pourrait y mettre fin. Pour échapper à la pandémie de cette manière, les États-Unis doivent effectuer des centaines de millions de tests de contagiosité – des tests qui ne sont pas parfaits, mais juste suffisants.
Produire rapidement et en masse une chose bon marché est, il se trouve, une chose à laquelle les États-Unis sont très bons, et une chose que ce pays a déjà faite auparavant. Pendant la Seconde Guerre mondiale, les États-Unis ont réalisé que la façon la plus efficace d’expédier des marchandises en Europe n’était pas d’utiliser le navire le plus rapide, mais d’utiliser des « Liberty ships » bon marché, faciles à produire en masse. Les Alliés « ont créé ce modèle de navire qui était en quelque sorte bon marché, pas aussi rapide qu’ils pouvaient le faire, et pas aussi bon qu’ils pouvaient le faire », nous a dit Mark Wilson, un historien de l’Université de Caroline du Nord à Charlotte. « Ils construisaient des navires bon marché – on pourrait dire jetables.
Ils n’étaient pas très bons. Mais ils voulaient juste surpasser leurs adversaires ».
Nous devons réduire le volume du virus, et ce qui comptera n’est pas la force d’un navire individuel, mais la force du système dont il fait partie. Cependant, lorsque la FDA réglemente les tests, elle examine la sensibilité et la spécificité d’un seul test – la manière dont le test identifie la maladie chez un individu – et non pas la manière dont le test fait partie d’un régime de test destiné à protéger la société. Pour cette raison, Mina propose que la FDA laisse au CDC ou au NIH le soin de superviser l’utilisation des tests de contagiosité. « Je pense que le CDC pourrait potentiellement créer un processus de certification vraiment simple. Il s’agit de l’agence de santé publique, et pourrait dire : « Nous allons évaluer différents fabricants. Aucun d’entre eux ne sera entièrement réglementé par la loi, mais voici ceux que vous devriez ou ne devriez pas choisir ».
Les tests sur papier ont des inconvénients. Tester des dizaines de millions de personnes chaque jour serait une intervention biotechnologique sans précédent dans le pays, et cela pourrait avoir des effets secondaires imprévisibles et désagréables. Le plan de Mina est « poussé sans vraiment réfléchir aux conséquences opérationnelles », a déclaré M. Nuzzo lors d’une récente conférence de presse. Brett Giroir, le tsar fédéral des tests, s’est inquiété du fait qu’un déluge de tests papier positifs pourrait conduire des personnes asymptomatiques à inonder le reste du système médical. « On ne combat pas le virus en testant tout le monde tout le temps », a-t-il déclaré lors du même appel. Les tests sur papier sont basés sur une inférence concernant le comportement humain. Par exemple, si les gens savaient que chaque test sur papier ne permettait d’attraper que sept ou huit infections sur dix (par rapport à la PCR, qui permet d’attraper les dix infections), continueraient-ils à les passer ? Le système de dépistage du pays se scinderait-il en deux, offrant des tests PCR aux riches et des tests papier bon marché aux pauvres ? Chaque façon de tester le virus n’est pas seulement une technologie ou un dispositif médical. Chacune est une hypothèse sur la santé publique, le comportement humain et les forces du marché.
Voici donc à quoi pourrait ressembler le mois de mai 2021 : Les vaccins sont en cours de déploiement. Vous n’avez pas encore reçu votre dose, mais vous n’avez plus de distance sociale.
Lorsque votre fille entre dans sa classe, elle enlève brièvement son masque et crache dans un sac en plastique ; tout comme les autres enfants et l’enseignant. Le sac est ensuite conduit à travers trois États et livré à l’usine de traitement Ginkgo la plus proche.
Lorsque vous arrivez au travail, vous crachez dans un gobelet en plastique, puis vous sortez pour boire un café. En 15 minutes, vous recevez un SMS : Vous avez passé votre écran quotidien et pouvez entrer dans le bureau.
Vous portez toujours votre masque à votre bureau et vous essayez d’éviter les zones communes, mais les niveaux d’infection locale sont en baisse à un chiffre.
Ce soir-là, vous et votre famille rencontrez vos parents au restaurant et, avant d’entrer, vous passez tous un nouveau test de contagiosité. Il est normal, maintenant, de voir les petites tasses de salive et de solution saline, chacune tenant une bande de papier de couleur changeante, assises sur des tables près de l’entrée de chaque lieu public. Et avant de vous endormir, vous recevez un SMS du district scolaire. Personne dans la classe de votre fille n’a été testé positif ce matin – l’instruction peut avoir lieu en personne demain.
Il n’y a aucun obstacle technique à cette vision. Il n’y a qu’un manque de volonté politique. « L’absence de test est un problème de motivation », a déclaré M. Stuelpnagel. « Cela va demander beaucoup d’efforts, mais cela devrait demander beaucoup d’efforts, et nous devrions être prêts à faire cet effort. » Mina est frustrée que la réponse soit si proche, et si faisable, mais ce n’est pas encore quelque chose que le gouvernement envisage. « Constituons l’équipe de vedettes dans ce domaine, payons les gens comme il se doit, investissons des milliards de dollars et obtenons un test de travail en un mois qui pourrait être vraiment évolutif.
Sortez du monde capitaliste et libre du marché et dites : « C’est une urgence nationale », ce qui est le cas », a-t-il déclaré.
