Son jeu est fondé sur un service et des coups de fond de court très puissants. Serena et sa sœur ont été parmi les premières joueuses à utiliser les frappes puissantes et risquées de fond de court. Elles ont également surpris avec des préparations très tôt en coup droit comme en revers. Serena aime prendre le contrôle des échanges après une bonne première balle et cherche à faire le point en quelques coups de raquettes. Son service est considéré comme l’un des meilleurs du monde car elle peut le frapper fort sur la première balle et jouer très lifté en seconde, ce qui donne une balle avec beaucoup de mordant. Son revers est puissant et souvent frappé à plat avec beaucoup de consistance. Son coup droit est également très puissant, cependant, elle a tendance à faire beaucoup de fautes en coup droit en début de match ou lorsqu’elle est sous pression. Sa volée est sûrement son point faible, même si elle s’est beaucoup améliorée ces dernières années. Lorsque c’est nécessaire, Serena est désormais capable de venir conclure les points au filet.
Ce type de jeu s’exprime à merveille sur surface dure, mais connaît quelques difficultés sur terre battue même si, peu importe la surface, elle est crainte par toutes les joueuses.
Son mental lui a permis de se sortir de situations compliquées, comme en témoigne le fait d’avoir remporté 3 grands chelems en sauvant des balles de match (record).