Plusieurs essais sont en cours pour donner aux patients des protéines immunitaires appelées interférons, seules ou en combinaison avec d’autres traitements, pour voir si elles accélèrent la guérison.
Illustration : Micrographie électronique à transmission de particules du virus du SRAS-CoV-2, isolées d’un patient. (Institut national des allergies et des maladies infectieuses/AFP) (Handout/Institut national des allergies An)
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Les chercheurs de toute la planète s’affrontent pour exploiter l’un des défenseurs de première ligne de notre système immunitaire comme traitement précoce du covid-19, la maladie causée par le coronavirus qui a tué plus de 800 000 personnes dans le monde.
Jusqu’à présent, les traitements précoces sont restés insaisissables. Mais une meilleure compréhension de la manière dont le virus désarme certains des combattants immunitaires de l’organisme, appelés interférons, suscite l’enthousiasme des scientifiques qui pensent pouvoir contrer ce processus et empêcher les infections de se transformer en maladies graves.
Les interférons sont des protéines immunitaires qui interfèrent normalement avec le cycle de vie d’un virus – d’où leur nom, interféron. En plus de leurs propriétés antivirales, ils invoquent des cellules tueuses naturelles, “les meilleurs soldats, en quelque sorte, du système immunitaire inné”, a déclaré Anthony S. Fauci, directeur de l’Institut national des allergies et des maladies infectieuses du NIH, dans une interview.
Ce système est à la fois la sirène d’alerte du corps et les secours qui se précipitent sur les lieux. La capacité du virus à paralyser ce système pourrait être l’une des clés de son succès.
Aujourd’hui, plusieurs essais sont en cours aux États-Unis et ailleurs pour voir si l’administration précoce d’interféron à des patients atteints de coronavirus pourrait prévenir une maladie grave ou accélérer la guérison, si elle est effectuée plus tard.
Ces essais sont le résultat d’une série d’études récentes montrant que les interférons sont plus faibles dans les cas de coronavirus les plus graves. Les scientifiques français sont arrivés à cette conclusion après avoir examiné les cellules du sang de 50 patients atteints de covid-19 qui avaient passé 10 jours à l’hôpital, comme ils l’ont écrit dans une étude publiée le 7 août dans la revue Science.
“Nous avons découvert que plus les patients étaient sévèrement atteints, moins ils produisaient d’interféron de type 1”, a déclaré Benjamin Terrier, professeur de médecine interne au Centre national de référence des maladies auto-immunes systémiques rares de l’hôpital Cochin à Paris, en référence à un sous-ensemble de protéines normalement déployées contre les virus.
Le nouveau coronavirus utilise un certain nombre d’outils pour infecter nos cellules et se répliquer. Ce que nous avons appris du SRAS et du MERS peut nous aider à combattre le covid-19.
Ce printemps, Benjamin tenOever, professeur de microbiologie à la Icahn School of Medicine de l’hôpital Mount Sinai de New York, et ses collègues sont parvenus à des conclusions similaires après avoir étudié le virus dans des échantillons prélevés sur des humains, des furets et des cellules infectées cultivées en laboratoire. Les interférons, comme ils l’ont rapporté dans la revue Cell, étaient absents dans tous ces cas. “Le virus réprime très activement à la fois la production et le séquençage des interférons”, c’est-à-dire le processus par lequel l’organisme fabrique ces protéines, a déclaré TenOever. Mais comme les scientifiques l’ont rapporté dans un article publié le 11 août dans Science, ces cellules chez les patients atteints de covid-19 étaient inertes. C’était comme si le coronavirus, ou une conséquence de son infection, avait coupé leurs fusibles.
Après environ huit jours, le système d’interféron de type 1 est complètement absent, et réduit au silence par l’infection”, a déclaré M. Pulendran.
La possibilité thérapeutique de l’interféron
Les chercheurs avertissent que de nombreuses questions restent sans réponse concernant l’utilisation de l’interféron chez les patients atteints de coronavirus. Les études cliniques antérieures qui l’ont testé pour traiter le SRAS et le SRASM n’ont montré que peu ou pas d’avantages.
Mais il y a des premiers signaux prometteurs. Les résultats préliminaires d’un petit essai clinique randomisé, publiés dans un communiqué de presse fin juillet par la société britannique Synairgen, suggèrent que l’interféron inhalé réduit les chances de développer un covid-19 grave, par rapport à un placebo. Les experts ont averti que l’essai était de petite taille, seulement 101 patients, et que les résultats n’avaient pas encore été publiés dans une étude revue par les pairs.
En France, les chercheurs prévoient de tester l’interféron si les cas continuent à augmenter. Mais ils sont actuellement trop peu nombreux pour recruter suffisamment de patients dans un essai clinique, a déclaré M. Terrier.
Un vaste essai clinique parrainé par les NIH et lancé ce mois-ci testera l’interféron sous forme de médicament injecté à des patients hospitalisés avec le covid-19. Ces patients recevront de l’interféron bêta-1a, une molécule synthétique identique à la protéine que notre corps fabrique, un jour sur deux pendant la première semaine de leur séjour à l’hôpital.
L’essai recrute environ 1 000 patients dans 100 hôpitaux du monde entier. Les patients seront malades, mais pas au point d’avoir besoin de ventilateurs pour respirer. L’objectif est donc de traiter la maladie avant qu’elle ne s’aggrave.
“Ce que vous verrez probablement, à mesure que les antiviraux et les anticorps monoclonaux arriveront, c’est une propension à traiter le plus tôt possible pour empêcher les gens d’entrer à l’hôpital”, a déclaré M. Fauci.
Les patients participant à l’étude recevront également du remdesivir, un agent antiviral que la FDA a autorisé au printemps. Les chercheurs compareront leur guérison à celle des patients atteints de covid-19 qui ont reçu le remdesivir seul. “Le but de cette étude est de déterminer si vous obtenez une valeur ajoutée”, a déclaré M. Fauci. L’essai devrait se poursuivre jusqu’en novembre 2023
Si l’interféron bêta-1a s’avérait utile, M. Fauci doutait qu’il y aurait des pénuries car il est déjà largement utilisé, par exemple, pour traiter la sclérose en plaques. Les médicaments à base d’interféron étaient également utilisés auparavant comme traitement standard de l’hépatite C, bien que des thérapies plus récentes et plus efficaces les aient largement remplacées.
Malgré leur potentiel, les interférons ne sont peut-être pas une panacée, ont mis en garde les scientifiques.
“En principe, on pourrait penser, pourquoi ne pas simplement en donner à tous ceux qui ont une infection virale”, a déclaré Marta Gaglia, microbiologiste à l’université de Tufts. “Mais en réalité, il s’est avéré moins efficace que nous le souhaiterions”.
Un facteur critique pourrait être de trouver le bon moment. Les nouvelles études suggèrent que l’interféron serait le plus utile dans les premiers stades de la maladie, mais cette fenêtre pourrait se refermer avant que la plupart des personnes ne soient hospitalisées et que les médecins Puissent les traiter.
L’interféron a également de nombreux effets secondaires”, a souligné Mme Gaglia. Il s’agit notamment de douleurs musculaires, de fièvre et d’autres affections associées aux infections grippales. “Nous ne voudrions donc pas l’utiliser à moins de penser qu’il sera bénéfique”.
Elle a déclaré qu’elle aimerait que l’essai sponsorisé par le NIH réponde à la question de savoir si donner de l’interféron aux patients hospitalisés est utile, et quels dosages donnent les meilleurs résultats.
De plus, le fait d’opposer trop tardivement ces antiviraux aux coronavirus pourrait en fait aggraver les symptômes, selon les modèles animaux cités dans une récente revue des études sur l’interféron.
Interféron manquant, symptômes graves
Les scientifiques émettent l’hypothèse que la capacité du virus à désarmer les interférons à un stade précoce pourrait expliquer d’autres aspects de la maladie, comme la réaction inflammatoire incontrôlée qui se développe chez certains patients.
Lorsque le système immunitaire met en place une défense inflammatoire – mais il y a trop peu d’interféron pour contenir rapidement le virus – la réponse du corps peut devenir incontrôlable, selon plusieurs scientifiques. Dans certains cas, cette inflammation incontrôlée devient mortelle.
Certains experts suggèrent également que la capacité d’une personne à mobiliser les interférons pour déclencher une forte réponse immunitaire au début du processus d’infection peut laisser présager une maladie moins grave.
“Nous savons que les individus diffèrent dans leur capacité à monter une réponse aux interférons”, a déclaré le pédiatre Petter Brodin, qui étudie le système immunitaire à l’Institut Karolinska en Suède.
Lorsque des personnes autrement en bonne santé tombent malades, dit Brodin, “je me demande au moins si elles ont une susceptibilité génétique, une immunodéficience sous-jacente que nous n’avons pas encore détectée, qui leur donne cette réponse, potentiellement parce qu’elles n’ont pas réussi à induire les interférons”.
Il existe des preuves préliminaires de ce fait, comme une étude de cas portant sur quatre hommes de moins de 35 ans, qui présentaient des variantes génétiques rares associées à une réponse altérée à l’interféron, et qui ont été hospitalisés aux Pays-Bas avec un covid-19 grave.
Il est très difficile de déterminer la cause et l’effet dans le système immunitaire humain. Les articles de Science ont utilisé diverses techniques pour examiner le virus, mais ils ne décrivent que des points isolés dans le temps.
“Vous obtenez davantage un instantané”, a déclaré Mme Gaglia, qui n’a pas participé à ces rapports. Ce qui se passe le troisième jour d’une infection peut ne pas être ce qui se passe le dixième jour. “Et donc vous essayez de faire une inférence sur la séquence des événements.
Des études supplémentaires sur le système immunitaire peuvent aider à démêler les étapes de l’infection. M. Pulendran a déclaré que son équipe prélève des échantillons de sang à intervalles réguliers et fréquents “pour tracer la trajectoire de cette maladie”. La course à la compréhension et au renforcement de nos défenses intérieures se poursuit.
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